妊娠期用药问题

妊娠期用药问题,段涛上海市第一妇婴保健院,妊娠期用药问题受到重视的原因,1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。,典型事例（）,1.Thalidomide反应停：镇静、催化剂50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。2.澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失： 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例,典型事例（）,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。 1971年FDA禁止使用,人类畸形的原因（）,遗传 20染色体异常 5环境因素 10 放射 1 感染 2-3 （风疹，巨型细胞病毒，弓形体等） 药物及化学物质 4-5多因素/不明 65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）,妊娠期用药,妇女妊娠前6个月内用药 15%妊娠第2-3个月用药 20% 妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983）妊娠期曾用药者3-10种 75% （Qairk等，1986）,药物对妊娠的影响,表现为以下结果：1.受精后1周着床，2周形成胚泡： 这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或出生后生存适应不良。,药物对胎儿毒性的判断,一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。,药物对胎儿毒性的判断,二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 1. 受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。 2. 受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。,药物对胎儿毒性的判断,3. 受精第9周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成, 但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。,药物对胎儿毒性的判断,三、受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重四、亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害 的易感性五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响六、同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确， 难以预测。,致畸物质的定义,当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。,FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类,A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此 类者仅少数药，例如多种维生素等。B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但 无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿 中曾显示有不利影响，但在人类对照组中 无此作用。有几种常用的药物属于此种， 例如：青霉素类。,C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用 的有价值数据。很多在妊娠期所用的药 物或处方属于此类。D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但 在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。 例如： 卡马西平和本妥英,X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。 例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血 管多种异常。,对动物实验致畸的评估问题,所用的药量均远高于治疗量。实验动物的数量往往有限。不同动物对药物的反应不同。 （例如反应停）动物可发生致畸作用而人类则无。,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用,血管紧张素转换酶抑制剂类： （Angiotensin-converting egzyme inhitors）酒精（Alcohol）氨基喋呤（Aminopterin）雄激素类（Androgens）白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛,香豆素(Coumarin)抗凝剂环磷酰胺(Cyclophosphamide)丹哪唑(Danazol)乙底酚(Diethylstilbestrol)异维甲酸(Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物,锂（Lithium） 抗精神病 一度用于治疗风湿病他巴唑 （Methimazole） 治疗甲亢青霉胺 （Penicillamine）苯妥英 （Phenyltoin）,放射性碘(Radioactive iodine)四环素(Tetracycline)三甲双酮(Trimethadione)抗惊厥、镇痛丙戊酸(Valproic acid)抗癫痫病,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗菌素：青霉素族PenicillinsB头孢菌素族CephalosporinsB红霉素ErythromycinB(替代青霉素耐药)甲硝唑MetronidazoleB呋喃妥英NitrofurantoinB（泌尿道）,磺胺类SulfanmidesB四环素类TetracyclinesD万古霉素VancomycinC甲氧苄氨嘧啶TrimethoprinC(TMP)磺胺曾效剂,氨基糖甙类Aminoglycosides C/D氟奎诺酮类Fluoroquinolones C 环丙氟沙星Ciprofloxacin(泌尿系统抗感染) 诺氟沙星Norfloxacin(动物实验有不可以回逆的骨损害)奥氟沙星Ofloxacin(一般考虑不用，除非耐药菌株),氨曲南Aztreonam C(菌克单)(单环类抗菌素)泰能Imipenem-cilastatin C (伊米配能),妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗真菌氟康唑FluconazoleC伊曲康唑ItraconazoleC两性霉素AmphotericinB灰黄霉素GriseofulvinD (治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常),硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作阴道局部用药。 Williams Obstetrics20th Ed,1997 Obel JD et al, Am J Obstet Gynecol1998 178:203-211,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗病毒药：无环鸟苷 AcyclovirC 用于herps virus Varicella-zoster virus更昔洛韦 GranciclovirC,叠氮胸苷B/CZidovudine抗HIV(Azidothymidine)Zalcitabine(ddc)抗HIVDidanoxyinosine(ddI)抗HIVStavudine(dtt)抗HIV奎宁QuinineD,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗原虫及蠕虫类：氯喹ChloroquineC林丹LindaneC 灭鼠药抗虫灭PyrantelC甲苯吡咪MebendazoleC驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫),噻苯咪唑ThiabendazoleC广谱驱虫药息疟定Pyrimethamine(乙氨嘧啶)治疟、弓形体螺旋霉素SpiramycinC治疗弓形体,退热镇痛药,阿斯匹林 Aspirin C对乙酰氨基酚 Paracetamol扑热息痛 B萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B布洛酚 IbuprofenB吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 D,妊娠期常用的心血管药物FDA分类,地高辛Digoxin C 心衰常用药奎尼丁Quinidine C 室上心动过速 室性心律不齐肾上腺素能阻滞剂 C（ blockers）心得安Propranolol 室上心动过速 慢性高血压,局麻药（用于抗心律失常）B/C利多卡因lidocaine妥卡因Tocainide 抗心律失常普鲁卡因酰胺Procainamide,钙通道拮抗剂CCailcium Channel Antagonists硝苯吡啶Nifedipine（心痛定） 冠状动脉扩张剂戊脉安Verapamil(异博定),血管紧张素转换酶抑制剂类C/D(Angiotensin-converting enzyme inhibitors)巯甲丙脯酸Captopil有致畸（主要肾） （开博通） 妊娠期禁用抗高血压药甲基多巴MethyldopaC肼苯达嗪HydralazineC用于PIH,妊娠期常用的利尿药剂FDA分类,噻嗪类ThiazidesC氯噻嗪ChlorothiazideC (克尿塞)双氢氯噻嗪Hydrochlothiazide C (双氢克尿塞)速尿FurosemideC利尿酸Ethacrvnic acidC乙酰酸胺AcetazolamideD(动物以及人类早孕时均有致畸报告),妊娠期常用的抗凝剂FDA分类,肝素 Heparin 常规用的C 分子量4000-30000不通过胎盘 低分子B 分子量4000-6000不通过胎盘,香豆素类CoumarinD华法令（Warfarin）对胎儿不良作用(首三个月，15-25)鼻不发育骨骼点采样变化脑积水、小头畸形生长迟缓、发育迟缓链激酶StreptokinaseC尿激酶UrokinaseB,抗癫痫药物,KeIIy（1984）综合13个报告750，000次妊娠中:合并癫痫者，畸形率为70无癫痫者，畸形率为30癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率,导致致畸原理与叶酸缺乏有关,抗癫痫药物阻止叶酸代谢 服用：苯妥英 Phenyltoin苯比妥 Phenobarbital 常伴有叶酸扑痫酮 Primidone 缺乏卡马西平 Carbamazepine （Donaldson,1989） 丙戊酸 Valproic acid,已有很多报告 （Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）,癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。妊娠后致畸率下降（动物及人）。英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告。,用药时间问题,在早期妊娠时用药致畸率升高在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同 （Annegers等，1978）多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍 （Hauser等，1990）,日本的协作研究：（Nakane等，1980；Okuma等，1980）,未用药者 1.9用二种药者 5.5用三种药者 11用四种药者 23,抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形,大畸形 小畸形先天性心脏病 智力低下口面裂 面部器官距离过远神经管缺陷 （指）发育不良小头,治疗精神药物,包括： 镇静药、催眠药、 焦虑药、 抗抑郁药、 抗精神药、,苯并二氮卓类 （Benzodiazepines）,对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药： 包括安定是否致畸，尚有争论 （裂颚、肢体异常） （Briggs,1994） 三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时400例中4.7畸形 （St.Clair,1992）,苯并二氮卓类（Benzodiazepines）,三唑安定 Alprazolum D（阿普唑仑）氯硝安定 Clonazepam C氯羟去甲安定 Lorazepam C安定 Diazepam D利眠宁 Chlodiazepoxide D（氯氮卓）去甲羟安定 Oxazepam C,三环类抗抑郁剂,抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。特别是在早孕时用药，大数量调查59周为高发时间（Rowe）。该类药尚可发生直立性低血症，严重时影响子宫胎盘血流。,三环类抗抑郁剂（Tricyclic Antidepressants）,阿米替林 Amitriptyline D氯哌氧 Amoxapine D氯丙咪嗪 Clomipramine D多虑平 Doxepin C去甲咪嗪 Desipramine C丙咪嗪 Imipramine D去甲替林 Nortriptyline D,抗精神病药物 （Antipsychotics）,氯丙嗪 Chlorpromazine C甲硫哒嗪 Thioridazine C氯氮平 Clozapine B美索哒嗪 Mesoridazine C克塞平 Loxapine C羟派氯丙嗪 Perphenazine C（奋乃静）氨砜噻吨 Thiothixene C,三氟丙嗪 Trifluperazine C氟哌啶醇 Haloperidol C氟奋乃静 Fluphenazine C,抗肿瘤药物,环磷酰胺（Cyclophosphamide）有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等氨基喋呤（Aminopterin）有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼距过宽氨甲喋呤（MTX） 同上,违禁药物（IIIicit Drugs）,美国妇产科大学协会估计至少10孕妇中应用违禁药物及某些有害物质。715例孕妇筛查中有15孕妇尿中有酒精、鸦片、可卡因、大麻等。如此估计则有350,000700,000婴儿受违禁药物影响。,酒精（Alcohol）,在美国有70%妇女饮酒，妊娠期1.4%饮酒: (Little,1989)中等度酒精成瘾 每日约含纯酒精2-3两胎儿酒精综合症 常出现在饮酒3两/日者， 发生率自1:10,000(1979) 迄今已上升至6:10,000胎儿酒精综合症： 先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常、人中发育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小眼、短鼻,在日饮超过2-4次者，在新生儿中出现轻度异常、中度生长缺陷、轻度智力发育不全。日饮7次者，可有脑损害脑室出血、脑白质损害增多（Holzman等，1995）。哺乳类动物实验，证实为给以相当于人4两/日以上纯酒精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常。,烟草,已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（Stillman等，1986）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加。,大麻（Marijuana）实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。苯丙胺（Amphetamines）拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。（Hennonen等，1983）,去甲麻黄碱（Methamphetamines）未发现致畸率增加Little等，1988但IUGR发生率增加 Ramin等，1992可卡因（Cocaine）对母亲胎盘早期剥离增加4倍（Shiono等，1995）对子代节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿。,海洛因（Heroin）其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有升高，但有生长迟缓、周产儿死亡率升高。美沙酮（Methadone）用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高但以上两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最。,麻醉药,硫喷妥钠（Thiopental）畸形率并未增加吸入性麻醉氧化亚氮Nitrous oxide孕四个月以前为见畸形增加（Friedman，1988）氟烷Halothane孕四个月以前为见畸形增加异氟烷Isoflurane妊娠期无流甲氧氟烷Methoxy-flurane 行病学研究,局部麻醉,利多卡因Lidocaine早孕时有可能使畸形率增加（Heinonen，1977）地卡因Tetracaine(丁卡因)普鲁卡因Procaine布