合理使用抗生素姚光辉.ppt

2020/5/21,各类抗菌药物临床合理应用,姚光辉2009523,2020/5/21,2020/5/21,临床选择抗菌药物能否仅仅靠药敏试验？Why？,2020/5/21,答案：否。,原因：1、宿主的免疫状况；健康、免疫能力低2、药代动力学的改变；前列腺炎泰能3、微生物的情况，1是G还是G是耐药的还是不耐药的,2020/5/21,药效的评估,最小抑菌浓度最小杀菌浓度药时曲线药时曲线下面积胞内浓度组织浓度药物后效作用,2020/5/21,最小抑菌浓度（MIC）是指在体外试验中，抗菌药物能抑制培养基中细菌生长的最低浓度；,2020/5/21,最小杀菌浓度（MBC）：是指在体外试验中，抗菌药物能使活菌生长减少99%以上的最小浓度。,2020/5/21,MIC与MBC是药物抗菌活性的指标，前者是肉眼观平皿上还有细菌生长；后者是平皿上看不到生长；MIC和MBC显示出药物抑杀病原微生物的能力。,2020/5/21,胞内浓度：有些药能够进入吞噬细胞内，有些药物不能进入吞噬细胞内。,哪些药物不能进入细胞内呢？,2020/5/21,不能够进入吞噬细胞内的药物,-内酰胺类抗生素和氨基糖苷类抗生素。而我们身体免疫功能就靠吞噬细胞把细菌吞噬掉。所以说胞内浓度高的效果就越好！,2020/5/21,那么胞内浓度高的抗菌药物有哪些呢？,2020/5/21,答案：,喹诺酮类：胞内浓度最高大环内酯类林可霉素类所以这3类药物适合用于胞内感染,2020/5/21,那么什么细菌在胞内呢？,2020/5/21,在胞内的细菌,结核杆菌衣原体支原体军团菌伤寒杆菌,2020/5/21,所以：这几种致病菌感染适合选用胞内浓度高的几种药物。即：喹诺酮、氨基糖苷和林可霉素类药物,2020/5/21,组织浓度：药物进入体内后不是均衡分布的。有时候肺浓度高，有时候肝胆、脾脏浓度高，有的血液浓度高。各种药物是不一样的。,2020/5/21,所以肝胆疾病应该选用肝胆浓度高的抗菌药物。,比如头孢哌酮、哌拉西林、头孢三秦、喹诺酮在肝胆内浓度高。所以要选择此类药物。,2020/5/21,患者于联芳男77岁系上腹痛3小时右上腹压痛阳性BloodRt：wbc14.44109n%：89.34B超：胆囊12563mm胆囊肿大,2020/5/21,入院后诊断慢性胆囊炎急性发作入院后给予头孢哌酮三唑巴坦和左氧氟沙星静脉滴注14天后血常规和生化恢复正常，胆囊从12564mm恢复之9545mm。,2020/5/21,药物的后效作用：,指细菌与抗生素短暂接触，当清除药物后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。比如把细菌和药物放在一块培养，细菌就不生长了，此时把培养液离心，把上清除液离心掉后，此时细菌还不生长，那细菌还不生长的时间就叫药物的后效作用时间。,2020/5/21,PAE:理解起来有点抽象，但是PAE在临床上很重要。那它到底有什么重要意义呢？,2020/5/21,有后效作用的药物一天只要用一次没有后效作用的药就必须用多次，起码3次。那哪些药物有后效作用呢？,2020/5/21,有后效作用的药物：,喹诺酮类氨基糖苷类大环内酯类,2020/5/21,没有后效作用的药物:-内酰胺类,青霉素类头孢菌素碳氢酶希类单环类双环类必须多次给药，不能一次给药，因为没有PAE!,2020/5/21,药时曲线：就是血药浓度随时间变化的曲线。,药代动力学/PKPD1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线,0,2,4,6,8,1,10,100,1000,imipenem(9例病人),meropenem(10例病人),mg/l,小时,2020/5/21,药时曲线下面积,MIC,2020/5/21,抗菌药物的PK/PD分类,浓度依赖性药物时间依赖性且半衰期较短的药物时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,2020/5/21,抗菌药物的PK/PD分类,浓度依赖性药物时间依赖性且半衰期较短的药物时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,2020/5/21,浓度依赖性药物,喹诺酮类氨基糖苷类两性霉素B它们对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。但是提高CMAX不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物更应该注意。,2020/5/21,浓度依赖性药物,目前认为药时曲线下面积与MIC的比值至少要125。CMAX/MIC应该在810之间。说明浓度越高效果越好，但是不能超过最小中毒浓度,2020/5/21,MIC,2020/5/21,时间依赖性且半衰期较短的药物,内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯伊曲康唑它们的抗菌作用与同细菌接触的时间密切相关，而与峰浓度关系较小。,2020/5/21,时间依赖性且半衰期较短的药物,目前认为TMIC的时间超过50%，临床疗效较好。即24h内药物浓度超过MIC的时间要大于50%,2020/5/21,有什么办法使TMIC呢?,2020/5/21,答案：,增加给药剂量，研究表明药物浓度超过MIC的4-5倍后再增加浓度效果是一样的，增加给药次数，缩短给药时间,2020/5/21,举例说明,研究表明：泰能静脉滴注0.5gQ6h比1gQ8h效果要好但是1gQ8h一天的剂量是3克而0.5gQ6h一天的剂量是2克，为什么1gQ8h没有0.5gQ6h的效果好呢？就是说给药的时间短了但是24h中药物浓度MIC的时间就长了。所以时间依赖性的抗菌药物要使TMIC的时间超过50%。而增加给药次数可以达到目的。,2020/5/21,0.1mg/ml,1.0mg/ml,图中介耐药选择期,2020/5/21,中介耐药,药敏试验有敏感有耐药，耐药细菌产生突变主要就在中介耐药时间，所以我们把中介耐药就放在耐药菌里面去了。我们一般不用中介耐药的药物。,2020/5/21,新的观点,药物提倡MPC，也就是防突变浓度为什么呢？因为MIC在平皿上仍然可以有5-6个菌在生长，这个菌就是耐药菌。那现在提高药物浓度，提高到一个细菌也不能生长的浓度，这个浓度就是MPC。过去我们讲最小有效剂量，而现在提倡大剂量、短疗程。这是防止耐药的一个策略。,2020/5/21,一定要记住：大剂量、短疗程！,2020/5/21,过去的错误用法：,用了一个药，起效后，剂量减半，然后在减半，最后停下来。这是不主张的，因为减半后，浓度降下来，没有死的细菌就会容易产生突变。那么解决的办法是什么呢？,2020/5/21,解决的办法,序贯疗法：比如泰能35d后，改为舒普深或哌特治星，然后再降为头孢西丁或舒安西林，而不是将一个药慢慢降剂量。,2020/5/21,MPC,MIC,防突变浓度,最小抑菌浓度,突变选择窗,1010CFU/ml,2020/5/21,防突变浓度,2020/5/21,2020/5/21,如何理解呢？,2020/5/21,关键是维持药物浓度高于MIC的时间TMICorAUCMIC,AUC,Cmax,对时间依赖性抗生素(内酰胺类抗生素),TMICorAUCMIC,药代动力学/PKPD1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线,0,2,4,6,8,1,10,100,1000,imipenem(9例病人),meropenem(10例病人),mg/l,小时,2020/5/21,介绍几个名词,抗感染药物抗微生物药物抗菌药物抗生素,2020/5/21,抗感染药物,治疗病原体感染的药物。抗微生物药物抗寄生虫药物,2020/5/21,抗微生物药物,抗微生物药物去掉寄生虫抗菌药物抗病毒药物,2020/5/21,抗菌药物,抗菌药物一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物。,2020/5/21,抗菌药物,抗生素合成抗菌药磺胺类喹诺酮类磷霉素抗结核药抗麻风病药咪唑类克霉唑米康唑氟康唑硝基咪唑类甲硝唑替硝唑奥硝唑。,2020/5/21,抗生素,由微生物或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类代谢物。目前已知天然抗生素不下万种。,2020/5/21,抗生素,青霉素类、头饱菌素类，氨基糖苷类，大环内酯类、四环素类、氯霉素类、多肽类、林可霉素类等,2020/5/21,一.内酰胺类抗生素,内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。,2020/5/21,2020/5/21,（一）.青霉素类,天然青霉素类耐酶青霉素类广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类半合成青霉素革兰阴性菌青霉素类,2020/5/21,青霉素,2020/5/21,1.青霉素,青霉素应用很广但是耐药也很厉害！目前主要用于链球菌感染即使对青霉素已经中等度耐药的肺炎链球菌，只要把青霉素剂量加大，效果还是不错的流行性脑膜炎目前还没有耐药的梅毒,2020/5/21,那么哪些细菌感染我们不用青霉素呢？,金黄色葡萄球菌无论农村还是城市、无论医院内还是院外,青霉素都已经产生青霉素酶了。所以青霉素没有效。表皮葡萄球菌比金黄色葡萄球菌还要耐药。用了白用！,2020/5/21,青霉素应用注意事项1,反对1000万一次静脉滴注完毕。因为青霉素是时间依赖性的药物，正确用法是320万静脉滴注q8horq6h。而且大剂量一次滴注可能会得青霉素脑病。当脑脊液中的浓度8U/ml时，就会刺激脑神经继而出现反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏迷等脑病症状，也可致短暂的精神失常，尤其是肾功能不全者、老人和小儿更易诱发本病。,2020/5/21,青霉素类应用注意事项2,青霉素不用于鞘内注射。汤阴二医院医疗事故败诉【2002-2-20发布】美迪医讯一家医院因不具备脑室外引流技术和检查设备而实施手术，造成一名患者术后病危；另一家医院又将鞘内注射青霉素“2万单位”误用为“20万单位”，直接造成该患者死亡。这一起拖了3年多的人身损害赔偿案近日在汤阴法院开庭审理后，法院判决两家医院共赔偿受害人家属6万余元。类似的事情还有多起！所以现在不用鞘内注射了！,2020/5/21,青霉素类应用注意事项3,婴幼儿不主张肌肉注射青霉素。剂量较大时会浸润到坐骨神经造成瘫痪。所以青霉素尽量静脉给药，婴幼儿不要肌肉注射。,2020/5/21,2.耐酶青霉素苯唑青霉素,苯唑西林：只对金葡菌，对链球菌还不如青霉素，为什么对金葡菌效果好呢？因为它能够耐青霉素酶，现在无论院内还是院外，金葡菌感染，我们首选苯唑青霉素。若效果不好，则选择第一代头孢。,2020/5/21,耐酶青霉素还包括,氯唑青霉素氟氯青霉素口服双氯唑青霉素,2020/5/21,氯唑氨苄西林,为什么要把这两种药放在一起？目的是什么？,2020/5/21,搭配的目的,利用氯唑西林耐青霉素酶，帮助氨苄西林减轻耐药。,2020/5/21,几种耐酶青霉素的特点,双氯唑氯唑苯唑骨头内浓度比较高，因为骨髓炎等骨科感染多为G菌，所以我们使用这几种青霉素。到脑脊液内不多，效果还不如青霉素，所以脑膜炎我们不要它们。,2020/5/21,3.广谱青霉素,对G和G菌都有效。包括氨苄青霉素和羟氨苄青霉素,2020/5/21,.氨苄青霉素Ampicillin,对大肠杆菌在我们国家超过70%是耐药的。对克雷伯氏菌也没有效果。有效的是a.流血嗜血杆菌b.肠球菌,对肠球菌比青霉素效果好。,2020/5/21,那如何解决氨苄西林的耐药呢？,2020/5/21,解决方案,配上舒巴坦，叫做舒安西林，舒巴坦可以抑制青霉素酶。所以舒安西林现在广泛使用，甚至可以用于多重耐药的不动杆菌感染。但是要强调的是舒安西林对铜绿假单胞菌是没有效的！,2020/5/21,那个人群使用舒安西林比较好呢？,2020/5/21,Answer：新生儿。,毒副作用小新生儿的感染很多是流感嗜血杆菌新生儿感染菌血症容易到脑膜，而氨苄青霉素能够进入脑脊液。浓度较高婴幼儿中毒性痢疾。,是不错,2020/5/21,.羟氨苄青霉素1,又名阿莫西林；作用是氨苄西林的四倍；临床上主要用于治疗“三个慢”慢性支气管炎慢性胆囊炎慢性尿路感染因为阿莫西林在气管、胆囊和尿路内的浓度较高,2020/5/21,.羟氨苄青霉素2,抗幽门螺杆菌，效果好！临床上用于胃溃疡合并幽门螺杆菌感染。,2020/5/21,.羟氨苄青霉素3,也容易产生耐药性，为解决这个问题，我们加上一个克拉维酸，这样阿莫西林/克拉维酸就可以治疗中等度的感染。但是氨苄西林/舒巴坦只可以治疗轻度感染！,2020/5/21,3.广谱青霉素缺点,氨苄西林和阿莫西林对铜绿假单胞菌无效氨苄西林和阿莫西林对粘滞沙雷氏菌无效那么什么样的青霉素类对铜绿假单胞菌有效呢？,2020/5/21,4.抗铜绿假单胞菌青霉素,羧苄青霉素氧哌嗪青霉素替卡西林青霉素（Ticacillin）蚨苄青霉素：阿洛西林、美洛西林,2020/5/21,4.抗铜绿假单胞菌青霉素,广谱、不耐酶、主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染；抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素呋苄青霉素替卡西林羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症；替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的30%50%；氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用。,2020/5/21,4.抗铜绿假单胞菌青霉素哌拉西林,抗铜绿假单胞菌效最好；不耐酶，但是加上三唑巴坦后其疗效仅仅次于泰能；效果非常好商品名特治星,2020/5/21,特治星,2020/5/21,4.抗铜绿假单胞菌青霉素美洛西林阿洛西林,效果都不错，国外已经淘汰，我们还在用；用于中等度的感染；哌拉西林用于重度感染,2020/5/21,4.抗铜绿假单胞菌青霉素替卡西林,2020/5/21,替卡西林,不耐酶，加上克拉维酸，商品名叫做特美汀,2020/5/21,特美汀,可用于耐泰能的嗜麦芽窄食单胞菌,2020/5/21,表哌拉西林与替卡西林的比较,2020/5/21,头孢菌素类,可以耐青霉素酶，对金葡菌第一代效果较好过敏反应较少与青霉素仅仅有5-10%的交叉过敏反应），临床上除了对青霉素有过敏性休克的患者要注意以外，只需做一个皮试即可，它引起过敏反应的比较少。分四代，各自抗菌谱是不一样的，要搞清楚哪些时候用第一代，哪些时候用第二代,2020/5/21,头孢菌素的分代及其抗菌活性比较,2020/5/21,第一代头孢菌素,头孢唑啉头孢氨苄头孢拉定头孢硫咪目前还在用的。,2020/5/21,表第一代头孢菌素的特点比较,2020/5/21,第二代头孢菌素,抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢为广，对G+G都好，比较均衡，所以用于混合感染。临床上搞不清是G+或G感染，可以用二代，而且感染是中等度的。对青霉素酶稳定头孢呋辛，对头孢菌素酶也稳定，第一代对头孢菌素酶是不行的。,2020/5/21,第三代头孢菌素,对G菌的作用明显加强了，肾脏毒性三代二代一代，第四代基本没有肾脏毒性，第三代除了头孢哌酮以外，对头孢菌素酶都是稳定的，对超广谱酶，一、二、三、四代都不行,2020/5/21,第四代头孢菌素,对Ampc酶稳定肾脏毒性小不能对抗超广谱酶,2020/5/21,第一代头孢菌素头孢氨苄,肺内浓度不高主要作用皮肤、软组织，其内浓度高，脓包、疖子用头孢氨苄；门诊常出现急性、慢性支气管炎使用头孢氨苄，这是有问题的！,2020/5/21,第一代头孢菌素头孢唑啉,第一代中作用最强；G+G都有效G仅仅是大肠杆菌和克雷伯菌因为它对G+有效，加上对医院内常见的大肠杆菌和克雷伯菌有效，所以头孢唑啉在临床上一个最大的用处是：,2020/5/21,头孢唑啉最大的2个用处,G+感染的首选；围术期用药的首选：如半污染的切口就可以用。,2020/5/21,头孢唑啉的2个缺点,有肾毒性；头孢唑啉钠含有钠盐，所以心功能不全的患者要注意；此时可以选择头孢拉定。,2020/5/21,第一代头孢菌素头孢拉定,抗菌谱同头孢唑啉；肾毒性教头孢唑啉小；内科常用，抗菌作用没有头孢唑啉强，也可以用于围术期感染,2020/5/21,第一代头孢菌素头孢硫咪,我国研制成功的，白云山公司和上海医药工业头孢硫脒”项目获得国家技术发明二等奖。对肠球菌好；临床上主要用于肠球菌和其它G+感染。,2020/5/21,第二代头孢菌素头孢呋辛,肾毒性小；对头孢菌素酶稳定；对淋球菌好；容易透过脑脊液；对GG都好；对不动杆菌和铜绿假单胞菌是没有效的；,2020/5/21,第二代头孢菌素头孢孟多,最大的缺点是可以引起出血；干扰PLT的功能和vitk的代谢，在国外已经不用了，推销到国内来了，所以要注意他的一个出血的反应。脑出血的和手术的患者就不要用，用头孢呋辛就比较安全。,2020/5/21,第三代头孢菌素,2020/5/21,第三代头孢菌素比较,2020/5/21,第三代头孢菌素1,血药浓度高，因此严重感染时选用；头孢三秦半衰期较长；其它都是2h以内，头孢三秦8h，所以长时间的手术我们选用它，比如78h的手术，术中我们就不要追加了；蛋白结合率高的也是头孢三秦，所以新生儿不用，Why？,2020/5/21,答案：,在新生儿头孢三嗪和胆红素抢夺蛋白质，造成游离胆红素浓度增高，到达脑内，造成核黄疸，所以新生儿不用。,2020/5/21,第三代头孢菌素2,对肠杆菌科都有非常强的作用，比第二代要强的多；对铜绿假单胞菌强的有头孢他啶最强，其次头孢哌酮，第三是头孢三嗪，头孢噻肟钠没有效果。对G+菌头孢三秦和头孢噻肟钠效果较好，头孢哌酮和头孢他啶效果不强。,2020/5/21,第三代头孢菌素3,对厌氧菌有作用的头孢三嗪、头孢噻肟和头孢哌酮，头孢他啶是没有效的。对G菌作用最强的是头孢他啶，目前也出现一定的耐药性。在泌尿系统头孢他啶浓度高、头孢噻肟钠也高。头孢哌酮和头孢三秦肝胆浓度高,2020/5/21,第三代头孢菌素4,透过脑脊液的能力：除了头孢哌酮以外，都能够透过脑脊液，那如何选择呢？婴幼儿选择头孢噻肟钠，因为他的毒副反应较小；成人选择头孢三秦，因为它的半衰期长，在脑脊液中可以反复堆积，累积浓度很高，效果好；若确定是G的脑膜炎则选择头孢他啶。,2020/5/21,第三代头孢菌素5,使用头孢哌酮有出血倾向，所以头孢哌酮一天剂量不超过4克，再加上vitk120mgivgttQd基本就不会发生出血事件了。头孢噻肟毒性低、肠道浓度低且不易引起真菌感染，最适合于儿科使用，对新生儿、婴幼儿最安全。但是我们国家大量使用，造成耐药厉害。,2020/5/21,第三代头孢菌素6其它,头孢唑肟（ceftizoxime）类似头孢噻肟，头孢地嗪（cefodizime）类似头孢三嗪，能增强机体防御功能，刺激吞噬细胞杀菌作用,具有促进人体免疫功能作用。头孢匹胺（cefpiramide）类似头孢哌酮，对铜绿假单胞菌作用更强，半衰期达4.5小时。,2020/5/21,第四代头孢菌素,对G超过头孢他啶，是他啶的2-4倍，尤其对铜绿假单胞菌好；对G+比三代强；毒性比第三代还要低，非常安全；对厌氧菌没有作用，所以不干扰菌群；对超广谱酶中的Ampc酶稳定，尤其是阴沟杆菌感染多数选择头孢吡肟。对未产生超广谱酶的G菌，它的作用仅仅次于泰能；反之不如舒普深。,2020/5/21,表3各代头孢菌素抗菌活性比较,2020/5/21,比较,粪肠球菌对几乎所有的头孢都耐药，因为头孢菌素和肠球菌的青霉素结合蛋白靶位没有亲和力；所以遇到肠球菌应该选择哌拉西林、氨苄西林羟氨苄西林头孢硫咪万古霉素最好,2020/5/21,口服头孢菌素,2020/5/21,各代口服头孢菌素用法与剂量,2020/5/21,口服头孢菌素特点,都对铜绿假单胞菌无效；都只能治疗中等度的感染，对危重不行；门诊使用,2020/5/21,非典型B内酰胺类,头霉素碳氢酶希,2020/5/21,非典型B内酰胺类头霉素类,有头孢美唑头孢西丁和头孢替坦头霉素的抗菌作用相当于第二代头孢相似，对GG都有作用。对厌氧菌有作用，与二代不同；,2020/5/21,非典型B内酰胺类头霉素类,头孢米诺抗菌作用相当于第三代头孢，但都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对-内酰胺酶非常稳定；对超广谱酶也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染；也可作为产超广谱酶s菌株感染的选用药。头孢西丁与头孢美唑相似，但二者相比，头孢美唑的抗菌作用稍强，血药浓度稍高。,2020/5/21,非典型内酰胺类氨曲南,2020/5/21,氨曲南1,氨曲南抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧G菌（包括大肠、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌等）有很强的抗菌活性。抗菌作用相当于三代头孢菌素。对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，对多种-内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。,2020/5/21,与其他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。,过敏体质的患者，对青霉素、头孢菌素都过敏，此时若是铜绿假单胞菌感染我们就选用氨曲南，虽然它是窄谱但是我们可以加上林可霉素，而林可霉素对厌氧菌和G菌有作用，因此氨曲南仅仅是在出现过敏体质患者G感染后的必须选择。虽然用的少，但是出现过敏体质患者就必须用。,2020/5/21,氨曲南2,适合用于婴幼儿中毒性痢疾，因为它毒性小，容易透过脑脊液,2020/5/21,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液。-内酰胺酶抑制剂可抑制青霉素酶、头孢菌素酶和超广谱酶但是不能抑制Ampc酶。四代可抑制。,2020/5/21,为什么要控制抗菌药物应用呢？,为什么？,随意购买抗菌药物！,2020/5/21,常用药物诱酶能力大小,具有高度诱导性轻中重,2020/5/21,碳青霉烯类,进入临床应用的有亚胺培南、美洛培南和帕尼培南共同特点：抗菌谱极广，抗菌活性极强。对G+菌、G菌、厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产内酰胺酶的细菌均有抗菌作用。亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。较易引起二重感染。适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，也是对产ESBLs和AmpC酶菌株感染疗效最佳的品种。,2020/5/21,泰能,2020/5/21,美罗培南,2020/5/21,克倍宁,帕尼培南,2020/5/21,表4几种强有力广谱抗菌药物的比较,2020/5/21,特点,泰能最强；美平对G菌，尤其铜绿假单胞菌比泰能好对G菌不如泰能；四代头孢菌素主要是对G菌，G+也有作用，但是不如泰能，泰能仅次于万古霉素；舒普深和特治星他的特征是：不动杆菌舒普深最好，因为舒巴坦可抑制不动杆菌；碳氢酶希类对所有的酶，除了耐泰能的酶不能起作用外，所有的酶都能克服；,2020/5/21,特点,第四代仅仅能对Ampc酶有效；第三代只能对超广谱酶有效；毒性较强的是泰能，可以引起抽筋，可以引起肾脏功能损害，其它的毒性都不是很大；引起真菌的感染方面，因为作用都是广而深，泰能排在第一位，大约第5天，肠道内就会出现霉菌，美平大约7-8天，就会出现霉菌，头孢吡肟出现的少一些。,2020/5/21,适用人群,危重患者感染多重耐药菌株降阶梯用法：重锤猛击3-5天，然后降成舒普深或者特治星，再降成头孢呋辛或者头孢西丁。,2020/5/21,AlexanderFleming(1881-1955),青霉素,2020/5/21,内酰胺类抗生素研究获得了一定进展。自l990年至今，各国首次投放市场的内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素l4种，碳青霉烯2种，青霉烯1种与内酰胺酶抑制剂复台剂1种。,2020/5/21,2020/5/21,大批量生产,2020/5/21,-内酰胺类抗生素抗菌机制,2020/5/21,2020/5/21,2020/5/21,-内酰胺类抗生素抗菌机制图示,2020/5/21,2020/5/21,内酰胺类抗生素的发展,2020/5/21,1、青霉素的发展：从抗革兰阳性菌窄谱发展到广谱从注射剂型发展到口服剂型2、头孢菌素的发展：（1）头孢烯类：从第一代发展到第四代（2）头霉烯：从抗需氧菌发展到抗厌氧菌（3）口服头孢菌素：从第一代发展到第三代,2020/5/21,3、单环菌素的诞生：从并环内酰胺单环内酰胺；从青霉素头孢菌素单环菌素4、内酰胺酶抑制剂的兴起青霉烷青霉烷砜棒烷氧青霉烷棒酸从单一的内酰胺加入酶抑制剂的复方5、碳青霉烯的开发和临床应用：全面广谱作用,2020/5/21,（一）青霉素类,2020/5/21,临床应用的青霉素类抗生素的适应证,1.窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。电镜下的球菌：,2020/5/21,2.窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。3.中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药4.广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。素类5.口服青霉素口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收最差。,2020/5/21,青霉素在造福人类的同时亦带来了严重过敏反应：,2020/5/21,型超敏反应的机制,2020/5/21,防治原则,寻找变应原，避免再次接触（型超敏反应的皮肤试验）返回,2020/5/21,（二）头孢菌素类,2020/5/21,各代头孢菌素的特点小结,药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G+G-第一代强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强更稳定同上无毒,2020/5/21,第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。,2020/5/21,第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异，表现在：（l）抗酶性能强2）抗菌谱广代表药：头孢呋辛钠,2020/5/21,第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。近年来发现一些新品种如头孢匹罗（Cefpirome）等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。代表药：头孢他定,2020/5/21,注射用头孢菌素类抗生素,（一）注射用头孢烯1.中谱头孢烯：包括第一代和第二代头孢烯第一代：头孢唑林和头孢拉定主要用于革兰阳性菌感染。头孢唑林的结构式：,2020/5/21,第二代：头孢呋辛保留了第一代头孢烯的抗革兰阳性菌的作用，抗革兰阴性菌的作用较第一代稍强。2、广谱头孢烯：包括第三代和第四代头孢烯第三代头孢烯分两小类a)第三代氨噻肟头孢包括头孢噻肟和头孢曲松，具有较平衡的广谱作用，在临床剂量的条件下，主要适应症为革兰阴性菌感染但革兰阳性菌也在有效范围内，对铜绿假单胞菌无效。b)抗铜绿假单胞菌的第三代头孢包括头孢哌酮和头孢他啶，前者抗菌谱较平衡，后者只用于革兰阴性菌感染。第四代头孢烯包括头孢吡肟和头孢匹罗，它们兼备两类第三代头孢烯的作用。返回,2020/5/21,（三）头霉烯类,2020/5/21,头霉烯类抗生素,2020/5/21,注射用头霉烯,1.第二代头霉烯主要有头孢美唑和头孢西汀，抗需氧菌与第二代头孢烯相似，但有抗厌氧菌作用。2.第三代头霉烯主要有拉氧头孢，抗革兰阴性菌作用与三代头孢烯相似，但兼有抗厌氧菌作用，且对ESBL有效，对铜绿假单胞菌无效。返回,2020/5/21,（四）口服头孢,2020/5/21,.口服头孢菌素类抗生素,头孢菌素已从注射发展到口服，而且口服头孢从第一代发展到第三代。第一代口服头孢主要包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等，主要用于产酶耐药的耐青霉素的革兰阳性细菌或青霉素过敏的轻、中度感染。第二代口服头孢如头孢呋辛酯，适应症与第一代相似而疗效稍高。第三代口服头孢可分为两小类，一类是酯化第三代口服头孢菌素，如头孢帕肟酯等，另一类是非酯化第三代口服头孢菌素，如头孢克肟等，主要用于敏感的革兰阳性和阴性菌中、轻度感染，和已经对一、二代头孢耐药的革兰阴性菌引起的慢性难治性感染。返回,2020/5/21,（五）单环菌素类,2020/5/21,单环菌素,以氨曲南为代表的单环菌素是主要用于包括绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性菌的窄谱抗生素。其疗效与第三代头孢烯的头孢噻肟和头孢他啶相似。其优点是不良反应发生率低，与青霉素和头孢菌素交叉过敏率很低。返回,2020/5/21,（六）-内酰胺酶抑制剂,2020/5/21,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制目前已知细菌对-内酰胺类抗生素的耐药可通过以下三种机制：1、产生灭活酶，如-内酰胺酶。2、改变靶位蛋白，如降低PBPs的亲和力。3、改变外膜通透性，减少抗生素进入，增强外流。,2020/5/21,广谱酶和超广谱酶,1)广谱酶包括TEM1，2及SHV1等，主要由肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌产生，可由质粒和染色体介导，水解底物为阿莫西林和羧苄西林，可被酶抑制剂抑制。2)现发现酶抑制剂耐药的广谱内酰胺酶包括TEM3041，44，45。主要由肠杆菌科的大肠杆菌产生，由质粒介导。，不被酶抑制剂抑制。3)超广谱酶:ESBL包括TEM329，42，43，51，SHV29，CTXM1M4，PER12等，由肠杆菌科或铜绿假单胞菌产生，由质粒介导，水解底物为青霉素类、第一四代头孢菌素，可被酶抑制剂抑制。4)Ampc酶Ampc酶不被克拉维酸抑制,因其优先的底物是头孢菌素,所以又称为头孢菌素酶,属于Bush分类的组,Ambler分子分类的C类.可选用第四代头孢治疗,而碳青霉烯疗效最好。,MethicillinResistanntStaphylococcusaureus甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA黄色球菌EscherichiacoliO157:H7肠出血性大肠杆菌,2020/5/21,内酰胺类抗生素与酶抑制剂联合制剂,随着内酰胺类抗生素的广泛应用，以细菌产生灭活酶为主的耐药日益严重，因此内酰胺酶抑制剂与内酰胺类药物的联合制剂便成为克服内酰胺类抗生素耐药的重要类别。,2020/5/21,抗生素灭活酶抑制剂中的-内酰胺酶抑制剂药物已成功地应用于临床，获得良好疗效。比较典型的是克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型-内酰胺酶。寻找新-内酰胺酶抑制剂已成为近年抗生素研究的热点之一。科研人员先后发现了对A、B、C、D型-内酰胺酶有广谱抑制活性（如从碳青霉烯中筛选出的J-110441）和对B型-内酰胺酶显示出强力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌药；与大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素（MLS）耐药性相关的Erm甲基转移酶的抑制剂研究正在进行中。,2020/5/21,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸(ClavulanicAcid)，又称棒酸。属氧青霉素类，是-内酰胺酶抑制剂，它仅有微弱的抗菌活性，但能与多数的-内酰胺酶生成不可逆的结合物，具有广谱抑酶作用。常与青霉素类药物配伍使用，提高疗效，例如阿莫西林-克拉维酸钾片。,2020/5/21,舒巴坦（Sulbactam）为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，舒他西林（Sultamicillin）是氨苄西林与舒巴坦以亚甲基相连形成的双酯结构，是一个前药，在体内经代谢分解出氨苄西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制-内酰胺酶双重作用。,2020/5/21,现有的-内酰胺酶抑制剂对A与D组-内酰胺酶抑制剂都有较强的抑制作用，对C组-内酰胺酶克拉维酸无作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦有较好作用，但三者均不能抑制B组-内酰胺酶抑制剂(金属-内酰胺酶)。寻找新-内酰胺酶抑制剂是近年来抗生素研究热点之一，研究成果有：,2020/5/21,在青霉烷砜中发现：RO48-1220对A，C，D组-内酰胺酶有很强抑制活性，与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦与替卡西林/克拉维酸，CL-186195和CL-18665对现有-内酰胺酶抑制剂无能为力的金属-内酰胺酶显示强力抑制作用。继6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜之后，在头孢菌素类化合物发现6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜不仅抑制A与C组-内酰胺酶，而且对金属-内酰胺酶亦有抑制作用。在碳青霉烯中筛选出的J-110441对多种金属-内酰胺酶具有强力抑制作用，而且也能强力抑制质粒介导的A组酶和染色体介导的C组酶。,2020/5/21,在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦强。在单环-内酰胺中，筛选出RO48-1256对C组-内酰胺酶抑制作用强，与头孢他定并用可使枸橼酸杆菌、绿脓杆菌的MIC下降48倍；SYN-2190对-内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复对耐药菌的抗菌活性。在非-内酰胺类化合物中发现若干硫基乙酸衍生物和由Actineinomycetes培养液中得到的吡啶二羧酸(dipiclinicacid)硫代衍生物LL-10G568-与-等能与锌螯合，可抑制金属-内酰胺酶。绕丹宁(rhodanine)衍生物RWJ-157479与RWJ-313598是C组-内酰胺酶抑制剂。返回,2020/5/21,（七）碳青霉烯类,2020/5/21,碳青霉烯类抗生素,Penicilliumchrysogenum青霉菌P青碳青霉烯目前临床上应用的包