病源生物学与免疫学

病原生物和免疫学,主编 刘荣臻,第1篇 基础免疫学,免疫学是一门古老又年轻的学科。免疫学（Immunology）:是研究机体免疫系统识别和清除有害生物及其成分的应答过程及机制的科学；是研究免疫系统对自身抗原耐受，防止自身免疫病发生的科学；是研究免疫功能异常与相应疾病发病机制及其防治措施的科学。,第一节 免疫的基本概念,一、免疫的含义免疫的原意： 免税， 引伸为免除疾病免疫的传统概念：针对外来病原微生物产生的抗感染防御能力。现代免疫的概念：对“自己”或“非己”的识别，并排除“非己”以保护体内环境稳定的一种生理反应。,二、免疫的功能,要求 掌握免疫的概念、免疫的三大功能（包括异常情况）。,第1章 抗 原（antigen，Ag）,第一节 抗原的概念与分类,1.概念 能刺激机体免疫系统启动免疫应答，并能与相应的免疫应答产物在体内或体外发生特异性结合的物质，即抗原。2. 特性 （1）免疫原性 （2）免疫反应性,抗原性(免疫反应性),免疫原性,抗体和致敏淋巴细胞,机体,3. 相关名词术语半抗原 只有免疫反应性，而无免疫原性的小分子物质。如药物、多糖、类脂等。载体 赋予半抗原具有免疫原性的蛋白质分子，即为载体。半抗原 结合 某些蛋白质 抗原（完全抗原）,载体(Carrier，C) ：大分子，Pro.等半抗原(Hapten，H)： H1、H2、H3 完全抗原(Ag) = C + nH,抗原的分类一、根据抗原与机体的亲缘关系分类 1. 异种抗原 2. 同种异型抗原3. 自身抗原,二、根据抗原刺激B细胞产生抗体时是否需要T细胞的协助分类 1.胸腺依赖性抗原 （thymus dependent antigen，TD-Ag） 2.胸腺非依赖性抗原 （thymus independent antigen，TI-Ag）,三、依据抗原的来源1. 外源性抗原2. 内源性抗原 :免疫效应细胞的靶细胞自身所产生的抗原,三、其他分类方法 1.根据抗原组成不同分 蛋白质抗原、脂蛋白抗原等 2.根据抗原性质分 完 全抗原、半抗原 3.根据抗原获得方式分 天然抗原、人工抗原和合成抗原等,第二节 决定抗原的条件 一、异物性 1.抗原与自身成分相异（异种物质、异体物质） 2.未与宿主胚胎期免疫细胞接触过的自身物质。（隔绝的自身成分和修饰的自身成分）,二、理化状态 (一)化学性质 天然抗原多为大分子有机物。一般蛋白质是良好的抗原。 多糖及多肽也具有一定的免疫原性。,（二）分子量大小 要求分子量一般在10.0kD以上。 （三）化学结构的复杂性必须有较复杂的化学组成和特殊的化学基团（要含有大量的芳香族氨基酸）。 （四）物理状态 聚合状态的蛋白质较其单体免疫原性强，颗粒性抗原强于可溶性抗原。,（五）分子结构和易接近性分子结构是指抗原分子中一些特殊化学基团的立体构象。易接近性是指抗原表面这些特殊的化学基团与淋巴细胞表面相应受体相互接触的难易程度。易接近性常与这些化学基团在抗原分子中分布的部位有关。,三、机体因素 遗传、年龄、生理状态、个体差异等因素抗原进入机体的方式和途径也有关。 四、抗原进入机体的方式 抗原进入机体的数量、途径、两次免疫间的时间间隔、次数以及免疫佐剂类型等都影响机体对抗原的应答。,第三节 抗原的特异性 特异性既表现在免疫原性上，也表现在免疫反应性上。 特异性的物质基础是抗原表位或抗原决定簇。,一、表位或抗原决定簇,1.概念,表位（epitope）或抗原决定簇（antigenic determinant）是指存在于抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。其性质、数量和空间构象决定了抗原的特异性。,抗原籍表位结合,相应淋巴细胞表面受体,相应抗体,表位是免疫细胞识别的标志及免疫反应具有特异性的物质基础。,2.种类 分两类 (1)构象表位（决定簇） 序列上不相连的多肽或多糖，由空间构象形成的； 一般位于抗原分子的表面。 易被相应的淋巴细胞识别，启动免疫应答，称为功能性表位。,（2）顺序表位（决定簇） 一段顺序相连的氨基酸序列，又称线性决定簇； 多存在于抗原分子的内部。 一般不能引起免疫应答，称为隐蔽性表位。 3.抗原结合价 能和相应抗体结合的功能性表位的数目。半抗原为单价，天然抗原为多价。,二、T细胞表位与B细胞表位,实验：,BSA,免疫动物,抗BSA抗体,针对BSA的效应淋巴细胞,天然BSA,结合抗BSA的抗体,刺激T细胞增殖,加热变性BSA,不结合抗BSA抗体,刺激T细胞增殖,表明BSA中含有两类不同性质的表位，分别称为T细胞表位和B细胞表位。,1. B细胞表位 （B细胞决定基）构象决定簇或顺序决定簇；一般存在于抗原分子表面或转折处，呈三级结构。可直接与B细胞抗原受体（BCR）结合，被B细胞识别。,2. T细胞表位 顺序决定簇；存在抗原分子的任何部位；需经抗原递呈细胞（APC）加工处理，并与其MHC类分子结合后，才能与T细胞抗原受体（TCR）结合，被T细胞识别。,表3-1 T细胞表位和B细胞表位的特性比较 T细胞表位 B细胞表位表面受体 TCR BCRMHC分子 必需 无需表位性质 主要是线性短肽 天然多肽,多糖表位大小 8-12个aa （CD8+Tc） 5-15个aa,核苷酸 12-17个aa(CD4+ Th) 或5-7个单糖表位类型 线性表位 构象和线性表位表位位置 抗原分子任意部位 抗原分子表面抗原种类 TD-Ag TD-Ag + TI-Ag,三、半抗原-载体效应,半抗原+蛋白质载体,人工复合抗原,免疫,动物,产生针对载体蛋白的抗体,产生针对半抗原的抗体,在免疫应答中，B细胞识别半抗原，T细胞识别载体表位。并以此将T、B细胞连接起来，共同发挥效应。,抗原,四、抗原抗体反应的特异性 1.含有不同化学基团的复合抗原只能与相应抗体特异性结合。 2. 同种化学基团由于连接位置不同所获得抗体也只能与相应抗原发生强结合反应。 3. 同种化学基团的空间构象不同特异性亦不同。,五、共同抗原和交叉反应 共同抗原：两种不同的物质间有相同或相似的表位（抗原决定簇），称为共同抗原。 交叉反应：抗体与具有相同或相似表位的其他抗原之间的反应，称交叉反应。,特异性 反应,第四节 医学上重要的抗原,一、病原微生物及其代谢产物各种病原微生物的化学组成复杂，是含有多种抗原决定簇的复合物。细菌的代谢产物有些也是良好的抗原，如细菌外毒素。,外毒素,机体,产生抗毒素,注入,甲醛脱毒,类毒素,（失去毒性，保留免疫原性）,二、动物免疫血清,动物免疫血清对人体具有两重性。提供了特异性抗体，中和细菌的外毒素，防治疾病。是异种蛋白质，可引起超敏反应。,类毒素,免疫动物,（动物免疫血清）,注入,人体,动物血清中含大量抗毒素,（ 特异性治疗和紧急预防用）,三、异嗜性抗原（Forssman 抗原） 概念：是一类存在于不同种系生物间的共同抗原。如：溶血性链球菌的多糖抗原或蛋白质抗原与人的心肌、心瓣膜或肾小球基底膜之间；大肠杆菌O14型的脂多糖与人的结肠粘膜之间；肺炎支原体与链球菌MG株之间等。,四、同种异型抗原 红细胞抗原（ABO血型系统、RH血型系统）、白细胞抗原、免疫球蛋白的抗原性 五、自身抗原 能引起自体发生免疫应答的自身成分称为自身抗原。 六、肿瘤抗原 细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。可分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。,七、超抗原（superantigen，SAg）1.概念 一类可直接结合抗原受体，只需极低浓度即可激活2%20%T细胞或B细胞克隆，并诱导强烈免疫应答的物质。即超抗原。,要求掌握抗原的概念、特性掌握概念：半抗原、完全抗原、抗原表位、 免疫原性、免疫反应性、TD-Ag、TI-Ag、 异嗜性抗原掌握影响抗原分子免疫原性的因素熟悉T与B细胞表位、TD-Ag与TI-Ag比较,第二章 免疫球蛋白及抗体 （immunoglobulin，Ig）,1.抗体（antibody，Ab）,概念： B细胞在抗原的刺激下分化为浆细胞，产生具有与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白，称为抗体。,存在部位：血清、其他体液或外分泌液中。将抗体介导的免疫称为体液免疫。将含有抗体的血清称为抗血清或免疫血清。 电泳区带：大部分在区带，故曾有球蛋白（或丙种球蛋白）之称。,2.免疫球蛋白,概念：具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白。Ig=Ab+化学结构类似物Ab=Ig Ig Ab,第一节 免疫球蛋白的分子结构,由二硫键相连的四条对称的多肽链构成的单体。形成一“Y”字形结构。 重链 轻链,一、免疫球蛋白的基本结构,（一）重链与轻链 1.重链（heavy chain，H链）450550个氨基酸残基，分子量约5575kD。根据Ig重链抗原性的差异，Ig可分为五类即 IgG、IgM、IgA、IgD、IgE， 相应H链为、 、 、 及 链。,2. 轻链轻链为重链的1/2，约由214个氨基酸组成。根据轻链的不同，分为、两型。正常人血清Ig的:=2 :1天然的Ig单体结构中，两条重链同类，两条轻链同型。,（二）可变区和恒定区,1.可变区（variable region，V区） 近N端的1/2 L链和1/4（或1/5）H链，氨基酸的组成及序列变化较大，而得名。 高变区（hypervariable region，HVR） V区内变化最为剧烈的特定部位。L链3个，H链3个。 因其在空间结构上可与抗原决定簇形成精密的互补，故又称互补性决定区（complementarity determing region，CDR）,不同Ig分子在超变区结构上各自具有独特的氨基酸排序和构型特点，也称为Ig分子的独特型或独特型决定簇。超变区、互补性决定区和独特型决定簇指的是Ig分子中的同一结构部位，只是从不同的角度阐述而已。,骨架区（framework region，FR）Ig分子V区超变区之外的部位，其氨基酸组成及排列相对保守。作用：主要是稳定CDR的空间构型，以利IgCDR与抗原表位精细的特异性结合。,2.恒定区（constant region，C区）近C端的1/2 L链及3/4（或4/5）H链。氨基酸组成在同一物种的同一类Ig中相对稳定。,（三）其他结构 1.J链（jioning chain，J链） 由浆细胞合成。主要作用：在H链的羧基端将Ig单体连接成双体或多聚体，起稳定多聚体结构及参与体内运转的作用。,2.分泌片（secretory piece，SP）由粘膜上皮细胞合成。是分泌型IgA（SIgA）的结构成分。作用：保护SIgA抵抗外分泌液中蛋白酶的降解作用和介导多聚IgA向粘膜上皮外主动输送的作用。,二、免疫球蛋白的功能区（结构域）,约由110个氨基酸组成。由链内二硫键连接并经-片层折叠形成的具有特定功能的球形结构域，称为Ig的功能区或结构域。 （一）功能区的名称 L 链： VL、CL H链：CL、CH1、CH2、CH3、CH4（IgM和 IgE有）,（二）功能区的功能 1.VL、 VH 特异性识别和结合抗原 2.CL 、CH1 具有同种异型遗传标记 3.IgG的CH2和IgM的CH3 具有补体C1q的结合点；与IgG通过胎盘有关。 4.CH3/CH4 具有多种细胞Fc受体结合的功能，不同的Ig在结合不同的细胞时可产生不同的免疫效应。,（三）绞链区（hinge region） 位于CH1CH2之间。富含脯氨酸，对蛋白酶敏感，易伸展弯曲。作用： 1.弯曲利于V区与不同距离的抗原表位结 合。2.使Ig分子发生“T” “Y”的构型改变，暴露补体结合位点。,“T” “Y”,三、免疫球蛋白的水解片段,（一）木瓜蛋白酶的水解作用,二个相同的单价抗原结合片段 （fragment of antigen-binding，Fab段）,一个可结晶片段（crystalizable fragment，Fc段）,木瓜蛋白酶,水解,IgG,Fab段保留了特异性结合抗原的功能。Fc段保留了重链的抗原性和Ig相应功能区的生物学活性。,（三）意义1.有利于阐明Ig的结构及生物活性2.有利于生物制品的生产和纯化，避免超敏反应的发生。,（二）胃蛋白酶的水解作用,胃蛋白酶,水解,一个与抗原双价结合的F（ab）2段,小分子多肽碎片（pFc） （无生物学活性）,IgG,第二节 五类免疫球蛋白的特点,一、IgG 1.单体。血清中含量最高。可分为四个亚类，各亚类的生物学活性有差异。 2.功能多,主要的抗感染抗体。具有抗菌、抗病毒、中和毒素、免疫调理及ADCC作用。 3.唯一通过胎盘的抗体（有自然自动免疫作用）。,4.半衰期长,约1624天，故临床应用以23重复为宜。治疗用的丙球的主要成分为IgG（有人工被动免疫作用）。 5.可结合SPA，以纯化抗体，用于免疫诊断。 6.某些自身抗体和引起型超敏反应的抗体属此类。,二、IgM 1.为五聚体。又称巨球蛋白。激活补体和免疫调理作用较IgG强。大. 2.个体发育中合成最早的Ig。 3.半衰期较短，有助于感染性疾病的早期诊断。 4.天然的血型抗体。 5.单体的IgM是细胞膜表面型免疫球蛋白。,三、IgA 1. 有血清型和分泌型。血清型有两个亚类。 2. 分泌型IgA（SIgA）存在于外分泌液中，初乳中含量较高。 3. SIgA的分子结构中有J链和SP。后者是粘膜上皮细胞的多聚Ig受体的胞外区。 4. SIgA是皮肤和粘膜表面局部抗感染的重要因素（如免疫屏障、中和病毒及抑制病毒复制的作用）。,四、IgE 1. 血清中含量极低。 2. 对肥大细胞及嗜碱性粒细胞有高度的亲和力。与型超敏反应的发生有关。 3.可能与机体抗寄生虫免疫有关。 五、IgD 1. 血清含量极低。 2. 对蛋白酶敏感，极易降解。,第三节 抗体的生物学作用,一、特异性结合抗原 二、激活补体三、结合FC受体 1、调理吞噬 2、ADCC 3、介导型超敏反应四、穿过胎盘和黏膜,第四节 人工制备抗体的类型 一、多克隆抗体 由多个克隆细胞产生的多种抗体的混合物即多克隆抗体，也称第一代人工抗体,产生多种针对不同表位的相应抗体 （多克隆抗体）,诱发多个B细胞克隆活化,机体,天然抗原（多个抗原表位）,二、单克隆抗体 (monoclonal antibody, McAb) 由一个始祖细胞分化、增殖所产生的遗传性状完全相同的细胞群称为克隆（clone）。 由一个克隆B细胞产生的、只作用于单一抗原表位的高度特异性抗体称为单克隆抗体。又称第二代人工抗体。,优点：一是结构均一，特异性强； 二是效价高，具有高度性。 单克隆抗体是用杂交瘤技术制备的。原理：免疫小鼠的脾细胞（含大量B细胞）与同系小鼠骨髓瘤细胞融合，形成具有亲本细胞共同特点的杂交瘤细胞。杂交瘤细胞既有脾细胞产生特异性抗体的功能，又有瘤细胞可长期在体外传代培养的特点。,三、基因工程抗体 由基因重组技术制备的抗体称为基因工程抗体，也称第三代抗体。原理：B细胞获得编码抗体的基因，或以多聚酶链反应扩增技术基因片段，经体外DNA重组后，转化受体细胞，使其表达特定抗体。如人-鼠嵌合抗体、改型抗体、双特异性抗体、小分子抗体等。,NEXT,要求重点：1、免疫球蛋白的结构 (基本结构、水解片断)2、免疫球蛋白的功能 （V、C区功能）3、各类免疫球蛋白的特点和功能 关键词： Ig、Ab、McAb熟悉人工制备抗体的主要方法。,第三章 补体系统,补体（complement ，C）是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质。因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体。又因其是由近40种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统，故称为补体系统。,第一节 补体系统的组成与性质,一、 补体系统的组成和命名（一） 组成1.补体系统的固有成分 2.补体调节蛋白3.补体的受体分子 （二） 命名1. 参与经典激活途径的固有成分（包括膜攻击复合物组分） 以“C”表示，如“C1，C2，C9”。,2. 替代激活途径的固有成分 以因子命名，用大写英文字母表示，如B因子、D因子等。3. 补体调节蛋白 根据其功能命名，如C1q抑制物、C4结合蛋白等。4. 补体受体 则以其结合对象来命名，如C1qR、C5aR。,5. 补体活化的裂解片段 一般在该成分的符号后加小写字母表示，如C3a、C3b。具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示，如C1，C3bBb，已失活的补体成分则在其符号前冠以“i”表示，如iC3b。,二、补体成分的理化特性 1.化学组成均为糖蛋白，多数为球蛋白，少数几种为或球蛋白。 2.补体各成分中以C3含量最高，D因子含量最低。,3.补体系统各固有成分均分别由肝细胞、巨噬细胞、小肠上皮细胞及脾细胞等产生。 4.某些补体成分性质极不稳定，许多理化因素等均可使补体失活。,第二节 补体系统的激活,补体系统的激活是在某些激活物质的作用下，各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式依次活化，并表现出各种生物学活性的过程，故亦称为补体级联（complement cascade）反应。,一、经典激活途径（传统途径、第一途径）1.主要激活物质 特异性抗体（IgG或IgM）与抗原结合形成的免疫复合物 2.参与的固有成分 C1（C1q、C1r、C1s） C4,AgAb复合物,C1q,C1r、C1s,活化,C1,形成,3.激活过程（1）识别阶段,C1识别免疫复合物形成C1酯酶的阶段。,（2）活化阶段 形成具有酶活性的C3转化酶（C4b2b）和C5转化酶（C4b2b3b）。,Ag+Ab,AgAb复合物,C1qrs C1qrs,C4,C4a,C4b,C2,C4b2,C2a,C4b2b,C3,C3b,C3a,C4b2b3b,补体经典激活途径示意图,二、MBL途径（甘露糖结合凝集素 mannose-binding lectin，MBL） 该激活途径与经典途径的激活过程相似，但不依赖抗体、抗原抗体复合物（免疫复合物）的形成和C1q的参加。1.主要激活物 细菌等微生物2.参与的固有成分 C4、C2、C33.激活过程,三、旁路激活途径（替代途径）该途径越过了C1、C4、C2，直接激活C3。1.主要激活物质 细菌细胞壁成分即脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等，凝聚的IgA和IgG4、眼镜蛇毒素等。2.参与的固有成分 C3，B、D、P、H、I等因子,3.激活过程 （1）生理情况下 C3b和C3转化酶的形成 （2）C5转化酶的形成 激活物 使替代途径从准备阶段过渡到正式激活阶段，为C3b或C3Bb提供保护性微环境 过程,（3）补体激活的放大形成C3b正反馈环或称C3b正反馈途径。,四、补体活化的共同终末效应上述三途径均产生C5转化酶，启动补体系统的终末成分（C5、C6、C7、C8、C9）的活化，并形成具有溶细胞效应的膜攻击复合物（membrane attack complex ，MAC），导致靶细胞的溶解。,C5转化酶,C5,C6,C7,C8,C9,C5b,C5b6,C5b67,C5b6789（MAC）,C5a,第三节 补体的生物学作用 一、溶菌、溶细胞作用补体系统激活后，通过级联反应可在靶细胞表面形成许多MAC，导致靶细胞溶解。在感染早期，主要通过旁路途径和MBL途径，待特异性抗体产生后，主要靠经典途径来完成。,二、调理作用 C3b、C4b可促进吞噬细胞的吞噬作用靶细胞 氨基端-C3b-羧基端 吞噬细胞 （C3b受体） 三、免疫粘附作用抗原抗体复合物 C3b/C4b 红细胞、血小板等，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬,四、免疫自稳作用 1. 清除免疫复合物 补体的存在，可减少IC的产生，并能使已生成的IC溶解，发挥自身稳定作用。 2. 清除凋亡细胞多种补体成分可识别和结合凋亡细胞，促进吞噬。,五、炎症介质作用 1.激肽样作用（C2a）能增加血管通透性，引起炎症性充血。 2.过敏毒素作用（C3a、C4a、C5a） 以C5a的作用最强。 3.趋化作用（C3a、C5a、C567）,要求 1.掌握补体系统的概念及其组成。 2.掌握补体系统的生物学作用。 3.熟悉补体三条激活途径的异同。,第五章 免疫系统,免疫系统是执行免疫功能的机构。是由免疫器官、免疫细胞和免疫分子所组成。,第一节 免疫器官,一、骨髓（bone marrow）是各种血细胞和免疫细胞发生和分化的场所。,中枢免疫器官是各类免疫细胞发生、分化和成熟的场所。,功能1.造血：多能干细胞 (hemopoietic stem cell， HSC) 基质细胞+细胞因子+细胞外基质 造血诱导微环境 发生各类血细胞、免疫细胞2. B、NK细胞分化成熟场所3. 发生再次体液免疫应答的主要部位,多能干细胞,骨髓,髓样干细胞,红细胞系、单核细胞系粒细胞系和巨核细胞系,各种淋巴细胞的前体细胞,胸腺,骨髓 或腔上囊,T细胞,B细胞,胸腺依赖性淋巴细胞,骨髓依赖性淋巴细胞 （人类）,囊依赖性淋巴细胞（鸟类）,二、 胸腺 T细胞分化发育成熟的场所。 （一） 胸腺的结构 胸腺 被膜 实质 胸腺小叶 皮质 (基本结构单位) 髓质,胸腺实质 胸腺细胞 基质细胞 胸腺细胞： 未成熟T细胞 （处在不同发育阶段） 基质细胞：胸腺上皮细胞 巨噬细胞 树突状细胞等,（二） 胸腺的功能 1. 培育和输出成熟的T细胞,前T细胞,进入胸腺,大部分凋亡,趋化因子,髓质（5%）,外周免疫器官特定的胸腺依赖区,T细胞亚群（具不同功能）,1%,皮质 （95%）,胸腺细胞,经阳性选择,成为识别自身MHC-抗原肽复合体的T细胞,经阴性选择,胸腺细胞,产生对自身成分耐受的T细胞群体（禁忌细胞株）,诱导胸腺细胞分化成熟,胸腺上皮细胞其他基质细胞,胸腺激素细胞因子,构成了T细胞分化、增殖和选择性发育的胸腺微环境。,2. 产生胸腺激素包括胸腺血清因子、胸腺素、胸腺生成素和胸腺体液因子等。作用： 前T细胞分化为成熟的T细胞 增强或调节外周成熟T细胞的功能 三. 腔上囊鸟类泄殖腔背侧的囊状组织，结构与胸腺相似。是鸟类B细胞发育成熟的中枢免疫器官。,外周免疫器官是淋巴细胞和其他免疫细胞定居、增殖以及产生免疫应答的场所 一、 淋巴结（一） 淋巴结的结构 由被膜和实质组成。实质分皮质和髓质。,1.皮质区 分浅皮质和深皮质区。 浅皮质区 B细胞定居 称非胸腺依赖区。深皮质区 T细胞定居 称胸腺依赖区。深皮质区的毛细血管后小静脉（高内皮 小静脉）由高立方内皮细胞组成，与淋 巴细胞再循环过程有关。,2.髓质 由髓索和髓窦组成。髓索： B细胞、浆细胞和巨噬细胞等髓窦： 内为淋巴液通道 与输出淋巴管相通（二） 功能（免疫功能）1. 过滤和清除异物2. 产生免疫应答,二、 脾脏 （一） 结构 外包被膜，实质分白髓和红髓。 白髓 淋巴鞘 主要T细胞 为胸腺依赖区 淋巴小结和生发中心 含大量B细胞 为胸腺非依赖区,（二） 功能（免疫功能）1. T、B细胞定居的场所2. 产生免疫应答3. 产生吞噬细胞增强激素4.血液滤过功能,三、 粘膜相关淋巴组织和皮肤相关淋巴组织 （一） 粘膜相关淋巴组织（MALT） 也称粘膜免疫系统。可分两种类型： 1.具有一定结构的粘膜淋巴滤泡。 2.弥散的粘膜淋巴组织 （二） 皮肤相关淋巴组织（SALT）也称皮肤免疫系统。皮肤的表皮层和真皮层中均有免疫细胞存在。,四、 淋巴细胞的归巢与再循环 （一） 淋巴细胞归巢成熟的淋巴细胞的不同亚群从中枢免疫器官进入外周淋巴组织后，可分布在各自特定的区域，称为淋巴细胞归巢。淋巴细胞归巢与淋巴细胞表面的归巢受体（L-选择素）和淋巴组织中小血管壁内皮细胞表面的配体地址素相互作用有关。,（二）淋巴细胞再循环 淋巴细胞在血液、淋巴液和淋巴器官之间反复循环称为淋巴细胞再循环。再循环有多条途径，再循环对免疫应答有一定意义。,要求熟悉免疫系统的组成 掌握免疫器官的种类和功能,免疫活性细胞(定义:)其它免疫细胞,第二节 免疫细胞,淋巴细胞 T细胞、 B细胞 NK细胞T细胞 负责细胞免疫B细胞 负责体液免疫,免疫活性细胞,NK细胞不需要预先接触抗原，就能杀伤某些被病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞。,一 T淋巴细胞,一、T细胞的膜表面分子（一）T细胞抗原受体（TCR）和TCR复合体所有T细胞表面均具有能结合特异性抗原的膜分子，称T细胞抗原受体（TCR）。,TCR复合体,TCR+CD3分子+蛋白,传导抗原信息,2. CD40L 活化的CD4+T细胞 部分CD8+T细胞 （T细胞）CD40L 结合 CD40分子（B细胞） 能促使B细胞充分活化3.丝裂原受体 植物血凝素和刀豆蛋白A受体丝裂原有多克隆刺激作用 能与某一亚群淋巴细胞上相应受体结合 使该亚群细胞多数克隆活化。,4.MHC分子 所有T细胞均表达MHC类分子，受抗原刺激活化后还能表达类分子。 5.激素和介质受体 如肾上腺素、皮质激素、组胺和前列腺素等物质的受体，是外界因素和神经内分泌对免疫系统功能产生影响的交接站。,二、T细胞亚群及其功能根据功能不同T细胞 辅助性T细胞（TH） 迟发型超敏反应性T细胞（TDTH/TD） 细胞毒性T细胞（TC/CTL） 抑制性T细胞（TS）,1.CD4+T细胞 （1）TCR识别抗原肽-MHC类分子复合体 （CD4+T细胞） （APC） 是MHC类分子限制性T细胞 （2）按功能CD4+T细胞 TH细胞 TDTH/TD细胞,2. CD8+T细胞 TCR识别抗原肽-MHC类分子复合体 （CD8+T细胞） （靶细胞）是MHC类分子限制性T细胞。通常这类细胞对靶细胞具有杀伤活性，故称为细胞毒性T细胞（Tc细胞或CTL）。,三、T细胞的分化发育过程与膜表面分子的表达,阳性选择： （胸腺细胞） （基质细胞） TCR 自身MHC分子 抗原肽二者结合，胸腺细胞受刺激、增殖并继续分化。二者不结合，胸腺细胞克隆就在原处自行凋亡。经过阳性选择，获得了自身MHC限制性，即产生了能识别自身MHC分子的T细胞，输出到外周淋巴组织，成为能识别和结合自身MHC分子外来抗原肽复合体的成熟T细胞。,阴性选择： （胸腺细胞） （基质细胞） TCR MHC分子 自身多肽呈高亲和力结合者，细胞凋亡，这些胸腺细胞克隆就会被除去。无高亲和力结合（即阴性反应）的细胞克隆才能继续存活成熟。从胸腺输出到外周的T细胞库中没有针对自身成分的T细胞克隆。这就是成熟个体对自身成分具有自身耐受的重要机制。,二 B淋巴细胞 一、B细胞的膜表面分子（一）B细胞抗原受体（BCR）和BCR复合体 BCR是存在于B细胞表面的膜表面Ig（SmIg）,BCR复合体,BCR,+,（Ig、 Ig）2,1. BCR（SmIg） B细胞的特征性标志类别：SmIgM+SmIgD 多数B细胞 SmIgG、SmIgA或SmIgE 少数B细胞SmIg均为单体，其Fab段可与抗原结合。SmIg：跨膜区的长度一致（均为26个aa残基） 胞浆内末端区的长度因Ig种类而异SmIgM和SmIgD的胞浆内末端区仅有3个氨基酸残基，与蛋白酪氨酸激酶相连，后者可启动细胞活化过程的信号传导。,2. Ig和Ig（CD79a和CD79b） 异二聚体以两对异二聚体与BCR结合形成复合体。Ig和Ig 胞浆外区均有一个Ig的功能区 胞浆内末端区均有ITAM当BCR与相应抗原结合形成交联时，其酪氨酸残基磷酸化，启动B细胞活化过程的信号传导。,4.补体受体 抗原-抗体-补体复合物 补体受体（B细胞）可辅助B细胞捕获已经与Ig结合的抗原。5.丝裂原受体 LPS 小鼠B细胞转化 葡萄球菌A蛋白 人B细胞转化,三 NK细胞表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和SmIg，曾称为裸细胞。这类细胞不依赖于抗原刺激，能自发地溶解多种肿瘤细胞和被病毒感染细胞，称为自然杀伤细胞(natural killer,NK)。,三、NK细胞杀伤靶细胞的方式 1. 释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解。 2.通过Fas/FasL途径引起靶细胞凋亡 3.释放细胞因子，通过与靶细胞表面相应 受体结合而杀伤靶细胞 4.可通过ADCC作用杀伤靶细胞。 NK细胞具有FcR结合IgG结合靶细胞 致靶细胞溶解，即ADCC作用。,五、NK细胞的免疫功能NK细胞通过其胞毒作用而发挥抗肿瘤、抗感染和免疫调节作用。要求1.掌握T淋巴细胞的亚群 2.熟悉T、 B淋巴细胞的主要膜表面分子和作用3.熟悉NK细胞的免疫功能。,四 免疫辅助细胞,抗原递呈细胞（APC） 可称辅佐细胞 能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给淋巴细胞的一类免疫细胞。 专职APC：APC中既表达MHC类分子，并以多肽片段-MHC分子复合体递呈抗原，又表达CD80（B7-1）等协同刺激分子的APC。如单核巨噬细胞、树突状细胞和B细胞 。,抗原提供细胞：如滤泡树突状细胞非专职APC：如成纤维细胞、血管内皮细胞等。靶细胞：如一切有核细胞,A、抗原递呈细胞一、单核吞噬细胞功能1.吞噬和杀伤作用 可吞噬较大的病原微生物和衰老损伤细胞。2. 杀伤肿瘤细胞 （1）分泌TNF-、NO、反应氧中间产物及蛋白水解酶等 （2）ADCC效应 （3）激活T细胞产生细胞因子等活化巨噬细胞协同杀伤肿瘤细胞。,M吞噬、处理,抗原性异物,形成多肽-MHC类分子,捕获抗原并滞留在细胞表面,复合体，移到细胞表面,被T细胞识别并结合,3.抗原递呈作用,M,被B细胞识别,（籍补体受体和Fc受体）,（4）调节免疫应答 双向调节作用 （5）介导炎症反应 吞噬异物时，可能发生溶酶体酶外 漏，造成组织损伤； 分泌炎症介质 ，增强局部炎症的损伤作用,小结：1.掌握APC的概念与种类。2.掌握单核吞噬细胞的功能,第三节 细胞因子,A、 细胞因子的概念和特点,一、细胞因子的概念,一类主要由免疫细胞和相关细胞产生的高活性、多功能小分子蛋白质。在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用。,二、细胞因子的命名1.根据来源： 单核因子、淋巴因子等2.根据结构和功能： 白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子、趋化性细胞因子、生长因子,三、细胞因子的作用方式： 1. 通过结合靶细胞表面的相应受体后发挥生物学功能。 2. 以自分泌、旁分泌或内分泌的方式发挥作用。内分泌：细胞因子高浓度时，作用于远处的靶细胞。,四、细胞因子的作用特点,1. 多效性2.高效性3.局部性4.短暂性5. 复杂性,二、主要 细胞因子的种类及其生物学活性,白细胞介素（interleukins，ILs）,最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子。,现在的概念：指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子。,功能有：（一）促进细胞免疫 主要有IL-1、IL-2、IL-12、IL-15（二）促进体液免疫 主要有IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、 IL-13,（三）刺激骨髓多能造血干细胞和/或各系 不同分化阶段前体血细胞生长和分化 主要有IL-3、IL-7、IL-11。（四）参与炎症反应 重要的炎症介质： 主要有IL-1、IL-6、 IL-8和IL-16。其中IL-1、IL-6同TNF一 样，均称为内源性致热原。,干扰素（interferon，IFN）,1. 概念 病毒等干扰素诱生剂作用于细胞后产生的一种具有干扰病毒复制、抗肿瘤和参与免疫调节等功能的糖蛋白。,2. 种类,1 IFN-,2 IFN-,3 IFN-,白细胞,成纤维细胞,T细胞,型,型,免疫干扰素,3. 生物学功能,1 抑制病毒,2 抗肿瘤,3 免疫调节 增强NK、CTL和Mo的活性,增强MHC分子的表达,集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）,概念 是一类能刺激骨髓多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子，称集落刺激因子。分类 GM-CSF、G-CSF、M-CSF、 Multi-CSF即IL-3、SCF、EPO等,肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）,1、概念 因能使肿瘤组织发生出血性坏死，而得名。,2、分型：,1 TNF-,活化的单核/巨噬细胞产生,2 TNF-,活化的T细胞产生,恶液质素,淋巴毒素（LT）。,生长因子（growth factor，GF）,是一类主要具有刺激细胞生长功能的细胞因子。种类很多。,其中在免疫调节方面起重要作用的是转化生长因子（TGF-）。TGF-的重要功能是对T细胞和单核/巨噬细胞活性有显著抑制作用。,要求掌握CK的概念、作用方式和特点、分类掌握重要CK的产生细胞和主要作用掌握CK生物学活性,粘附分子,是一类介导细胞间、细胞与胞外基质间相互接触和结合的膜表面糖蛋白。以配体-受体结合的形式发挥作用。,三、粘附分子的生物学功能 （一）参与免疫细胞的分化和发育 阳性选择和阴性选择 （二）参与免疫细胞识别和活化 （三）参与炎症反应 向炎症部位移行中起作用,（四）淋巴细胞的归巢和再循环 与淋巴细胞的归巢和再循环有关的粘附分子又称淋巴细胞的归巢受体(如L-选择素等），可同高内皮小静脉（HEVs）上的相应配体结合。,三、粘附分子与临床 黏附分子异常表现时常导致某些临床疾病的发生。 1. 黏附分子与自身免疫缺陷病 2. 黏附分子与自身免疫病 3. 黏附分子与移植排斥 4. 黏附分子与肿瘤,第三十章 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC),MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异。,小鼠的MHC称为H-2复合体。人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体。其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。,第一节 MHC的结构与特点,一、MHC的基因组成 MHC结构十分复杂，表现为多基因性和多态性。,（一）小鼠的MHC基因（H-2复合体）1.定位 第17号染色体2.分区 分为、类基因区 类基因区有K、D、L 3个座位 类基因区（即Ir基因）4个座位，组成I-A和I-E亚区。 类基因区编码血清补体成分。,（二）人类MHC基因（HLA复合体） 1.定位 第6号染色体的短臂 2.分区 分、类基因区类基因区中A、B、C基因座为经典类基因类基因区包括、3个经典类基因类基因区包括编码补体C4、C2、B因子的基因及某些炎症相关的基因。,生物学意义 ：1.赋予种群适应多变的环境条件2. 实现对机体免疫应答的遗传控制 3.使MHC成为个体的终身遗传标志4.增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。,第二节 MHC分子的结构与功能,1. MHC类分子 链和2m非共价结合的异二聚体分子。1链由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区： 1、2 和 3 封闭的肽结合槽 非共价结合2m （容纳812个aa） 结合CD8分子（Tc） 多态性的基础跨膜区、胞内区：穿胞膜入胞内，锚定类分子,2. MHC类分子异二聚体分子（链和链）。均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。1 胞外区 1、 1 2、2 开放的肽结合槽 Ig超家族 （容1317个aa） 结合CD4分子（Th） 多态性的基础 槽外侧可结合超抗原2 跨膜区 、胞内区 作用似类分子。,（二）MHC分子的分布与调节 1. 经典MHC类分子广泛分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。以淋巴细胞密度最高。少数细胞如分化某一阶段的滋养层细胞、神经原和精细胞不表达类分子。,2. 经典MHC类分子主要分