节调血脂药

第十六章第四节 动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性心脏病用药,动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬，管腔缩小的退行性和增生性病变的总称。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中常见的类型，为心肌梗死和脑梗死的主要病因。 是环境因素与遗传因素相互作用的多因素、多基因表达异常所致的常见的心血管疾病。主要表现为受累动脉的内膜有脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞迁移增生，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，造成血管壁硬化、管腔缩窄和血栓形成。,AS的诱因有：高脂饮食、久坐的生活方式、遗传因素（调控脂蛋白代谢的基因突变）及影响血浆脂蛋白的代谢疾病，如糖尿病。,可用于AS治疗的药物主要有扩血管药、调节血脂药、抗血小板药等。以下主要对调节血脂药加以介绍。,血脂:血浆或血清中所含的脂类，,是以胆固醇酯(CE),和甘油三酯(TG)为核心,外包胆固醇(Ch/TC),和磷脂(PL)构成的球形颗粒,血脂与蛋白质 ( 载脂蛋白, apo ) 结合,成脂蛋白溶于血浆而进行转运和代谢。,脂蛋白是由脂质和载脂蛋白组成的大分子,脂蛋白分类（根据超速离心及电泳分离而分）,乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 高密度脂蛋白（HDL）,促进动脉硬化因素,TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB HDL、apoA 调血脂药的作用： 1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 2HDL、apoA,高脂蛋白血症的分型及主要特征,动脉粥样硬化性心脏病,动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病（coronary heart disease,CHD）是造成动脉硬化患者死亡的主要原因，占动脉粥样硬化死亡人数2/3。某些CHD首次发作表现为心梗或心源性猝死，也有些由于冠状动脉粥样硬化斑块阻塞血流，造成心肌急性暂时性缺血、缺氧，表现为心绞痛。,影响心肌耗氧的主要因素,心室壁张力（左室收缩压、心室容积 ）心率 心肌收缩力 射血时间 三项乘积（收缩压心率左室射血时间）二项乘积（收缩压心率）,影响心肌供氧的因素,动、静脉氧分压差 冠状动脉血流量,耗氧 供氧,心肌耗氧,心肌供氧,正常,心 绞 痛,无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、k+等聚积，刺激神经末梢,防治CHD的主要一级预防措施：降低血脂和血糖、控制血压和戒烟。CHD的治疗策略有三方面：1.减少冠状动脉粥样硬化的危险因素，降低长期病死率，治疗药物为调血脂药和抗高血压药。2.治疗心绞痛发作，主要减少心肌耗氧量的药物，硝酸酯类、 受体阻断药、钙通道阻滞药。3.治疗急性冠状动脉综合征，除介入治疗外，血栓溶解药、抗凝血药和抗血小板药常用于紧急干预。,CHD的主要危险因素：脂代谢紊乱（高LDL-C、低HDL-C）、2型糖尿病、高血压、吸烟、肥胖家族史等,HMG-CoA还原酶抑制剂,药物：普伐他汀 (pravastatin) 洛伐他汀（Lovastatin） 美伐他汀（Mevastation） 塞伐他汀（Simvastatin）,抗动脉粥样硬化常用药,作用机制： 抑制HMG-CoA还原酶,胆固醇,apoB-100,VLDL合成,他汀类临床应用：,首选：原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白血症、糖尿病性、肾性高脂血症。洛伐他汀 2080mg/日，4周 TC17-29%，LDL-C2440% TG 29%，HDL-C1013%,不良反应,胃肠反应、眩晕、头痛和皮疹。一般耐受良好，不必停药； 2%肝或肾功能异常，不严重。持续不恢复应停药； 罕见肌痛、肌炎、横纹肌溶解症，与免疫抑制药环孢素A 、红霉素、烟酸类或吉非贝齐合用时增加此危险性。 老人适当减量； 孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常者禁用。,药物的相互作用,增加抗凝药的作用；与考来烯胺、考来替泊合用增加降脂作用；与免疫抑制药环孢素A 、红霉素、烟酸类或吉非贝齐合用，可能导致横纹肌溶解的危险性增加。,拜斯亭事件：,2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发热、恶心、呕吐等 。,胆汁酸结合树脂药物：考来烯胺（Colestyramine，消胆胺） 考来替泊（Colostipol，降胆宁）药理作用： 1血浆TC、LDL-C 2血浆HDL,药理作用,血浆TC和LDL-C明显 ,HDL轻度 :,1.促进胆固醇向胆汁酸转化,2.减少胆固醇自肠内吸收,肠内胆汁酸,胆固醇自肠道吸收,临床应用,用于a型高脂血症（LDL、CE）3806名男性，追踪7.4年，24g/日，TC及LDL-C分别13.4%及20.3%非致死性心肌梗塞19%结论：TC1%，冠心病危险2%,不良反应,1恶心、腹胀、便秘（2周后大都 消失）2脂溶性Vit缺乏（长期用）3妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地 黄类吸收（用前1h或4h服）,作用机制,烟酸（Nicotinic Acid）,药理作用： 1主要血浆甘油三酯：2050%（1-4天） 2长期用药也胆固醇：57天 机制： 1甘油三酯酶活性脂肪组织分解血游 离脂肪酸肝合成甘油三酯 2胆固醇从肠道排出 3细胞cAMP抑血小板聚集、舒张血管 HDL-C,烟酸 临床应用,、型高脂血症长期应用能冠心病发作、死亡率不良反应皮肤潮红、瘙痒等:由PGs介导，Aspirin可胃肠症状大剂量：血糖、尿酸、肝功能异常,苯氧酸类:贝特类,药物： 氯贝特（Chlofibrate，安妥明） 吉非贝齐（Gemfibrozil） 非诺贝特（Fenofibrate） 苯扎贝特（Bezafibrate） 环丙贝特（Ciprofibrate）,苯氧酸类:贝特类 药理作用,1血浆VLDL与TG：TG50-55%， VLDL相应（用药3-4周）2轻度TC及LDL：LDC 10%3HDL：15-20%4抗血小板聚集、抗凝血、血浆粘 度、纤溶酶活性,苯氧酸类:贝特类 机制,1脂蛋白脂酶活性，促进TG分解2肝合成与分泌VLDL3HDL,苯氧酸类:贝特类 临床应用,a、型（TG、VLDL、IDL为主）有报道12周TG、TC及HDL-C分别为53%、19.4%、26.8%不良反应较轻胃肠反应偶见皮疹、脱发、视物模糊、血象异常,抗氧化剂,血管内皮损伤 氧自由基 促A粥样硬化 对LDL进行氧化修饰 抗氧化剂：VitC、VitE、 普罗布考（Probucol，丙丁酚）,普罗布考与脂蛋白结合，阻滞细胞对LDL的氧化修饰,1血脂、TC25%、LDL-C1015%、HDL-C30%2抗A粥样硬化作用：A.阻滞A粥样硬化： 先天性高脂血症兔实验： 从2月龄开始用药1.5年处死 主AA粥样硬化复盖率：用药23.0，对照87.7B促A粥样硬化消退： 从8月龄开始用药，经6个月后处死 用药38.1，对照82.7,普罗布考 药理作用,普罗布考 临床应用,杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症、非家族高胆固醇血症、及糖尿病、肾病所致高胆固醇血症 有报告称：促A粥样硬化消退，使冠心病发病率,普罗布考 不良反应,胃肠反应：10% 偶见嗜酸性细胞、感觉异常、血管神经性 水肿 偶见QT延长、对心肌损伤、心室自律性者禁用。不宜与能延长QT的 洋地黄、奎尼丁、索他洛尔、红霉素等 合用。,多烯脂肪酸类,也称不饱和脂肪酸（PUFAs），有2个或2个以上不饱和键结构的脂肪酸，根据第一个不饱和键位置不同，可分n-6、n-3二大类。n-6类：亚油酸、-亚麻油酸（含18个C原子）存在于：玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油成药：脉通、益寿宁、月见草油疗效：可疑,n-3类,药物：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）（存在于：海藻、海鱼、贝壳类）,二十碳五烯酸（EPA）药理作用：抗A粥样硬化,1调血脂：血浆VLDL-TG 42-52% TG 2028%2血浆HDL-C 910%， HDL-Z 3234%3抗血小板 见下图4舒张血管：EPA转化为PGI3所致 内皮细胞舒张因子舒张冠A的作用,临床应用,n-3PVFAs（包括鱼油及纯EPA、DHA）作为防治心血管药物受到普遍重视与接受。患者有TG、高血压与糖尿病更适宜。不良反应少，可能出血时间，可能引起VitA、D中毒。,保护动脉内皮药,保护动脉内皮对防止动脉粥样硬化有重要意义,硫酸多糖（Polysaccharide Sulfate）,药物： 肝素（Heparin）、 硫酸软骨素A（Chondroitin Sulfate A）、硫本葡聚糖（右旋糖酐）等作用： 籍其带大量阴电荷结合于血管内皮表面，防止WBC、血小板以及有害因子粘附，并能抑制平滑肌细胞增生。,高脂蛋白血症的合并用药,需要合并用药的指征：1、使用胆汁酸结合树脂治疗高