抗凝血药物概论

抗凝血药物概论,制作人：皖医药剂实习队,血栓形成机制,凝血因子（激活） 凝血酶 纤维蛋白（微量） 吞噬 溶解 单核吞噬细胞系统 纤维蛋白溶解系统,上述凝血系统和纤溶系统的动态平衡，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破动态平衡，触发凝血过程，形成血栓。,抗凝血药,可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其它血栓性疾病。是通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。,临床使用频率最高的抗凝血药包括：,肝素类（如肝素、低分子肝素钠）,香豆素类抗凝血剂（如华法林）,抗血小板凝集药（如阿司匹林）,蛇毒溶栓剂（如抗栓酶 ）,1.肝素Heparin,在体内外均有很强的抗凝作用，这是通过抗凝血酶来实现的，对凝血过程的多个环节均有抑制作用，其作用迅速。,该制剂只能静脉给药，常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝血剂前用药 。,（本院在用的规格为12500u）,作用机制：,1.改变抗凝血酶III的构造2.抑制凝血因子IIa、Xa、XIa3.抑制凝血酶的生成和活性 用法：500u或70u/kg，使APTT维持在正常值1.5-2.0倍,临床应用：,1.血栓栓塞性疾病 主要用于防治血栓形成和栓塞，如深静脉血栓、肺栓塞、脑梗死及急性心肌梗死。2.弥散性血管内凝血(DIC) 可用于各种原因引起的DIC，应早期使用，可减少凝血因子的消耗，以防止继发性出血。3.体外抗凝 可作为输血、心血管检查、血液透析、体外循环的抗凝剂,不良反应： 1.出血 主要是自发性出血，表现为各种粘膜出血、关节积血和伤口出血等。用药期间应严密监测凝血时间或APTT(即活化部分凝血酶时间)。一旦发生出血，立即停药。严重者需注射带有大量正电荷的特效拮抗药鱼精蛋白。 2.血小板减少症 部分病人应用肝素214天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。 3.其他 肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。久用可致骨质疏松和一般性脱发。 美国药监局发布的消息，从2007年12月中旬至2008年1月，美国制造公司百特公司（Baxter International Inc.）连续接到报告称，大约有350人在使用了该公司生产的肝素钠（heparin）后，产生严重的过敏反应，其中四人已经死亡。 禁忌证： 肝、肾功能不全，有出血倾向、消化性溃疡、严重高血压患者及产后等禁用。,药物相互作用：,1.化学上与强酸性的肝素配伍禁忌的碱性药，例如抗组胺药物、奎尼丁、奎宁、吩噻嗪、四环素、庆大霉素、新霉素、链霉素、多粘霉素、头孢霉素等。2.同肝素产生协同作用的其他抗凝药如同时使用AT-，肝素剂量应减少。3.抗血小板药物如阿司匹林、潘生丁等，会增加肝素出血的危险。,2.低分子肝素（Low molecular weight haparins),抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成。优点：作用强，生物利用度高，半衰长，出血少不必检测APTT,活多史系低分子量肝素钠,是一种新型抗血栓形成药物，其有效成分为一种平均分子量为4000的低分子肝素（LMWH），是由来源于猪肠粘膜的普通肝素钠通过解聚、分离制备而得，其化学成分为硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐。,用法用量：,1. 治疗急性深静脉血栓 每日一次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次，每日总量不可超过18000IU。 每日二次用法：100IU/kg体重，皮下注射每日二次，该剂量适用于出血危险较高的患者。 通常治疗中无需监测APTT，但可进行功能性抗-X测定。皮下注射后34小时取血样，可测得最大血药浓度。推荐的血药浓度范围为0.51.0IU抗-X/ml。 治疗至少需要5天。 2. 血液透析期间预防血凝块形成 血液透析不超过4小时：每次透析开始时，应从血管通道动脉端注入本品5000IU，透析中不再增加剂量或遵医嘱。 血液透析超过4小时，每个小时须追加上述剂量的四分之一或根据血透最初观察到的效果进行调整。 3. 治疗不稳定型心绞痛和非Q-波心肌梗塞 皮下注射120IU/kg体重，每日二次，最大剂量为10000IU/12小时，至少治疗6天。 4. 预防与手术有关的血栓形成 伴有血栓栓塞并发症危险的大手术：术前12小时皮下注射2500IU，术后每日皮下注射2500IU直到患者可活动，一般需57天或更长。 5.具有其它危险因素的大手术和矫形手术：术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可活动为止，一般需57天或更长。也可术前12小时皮下注射2500IU，术后812小时皮下注射2500IU，然后每日早晨皮下注射5000IU。,含有4-羟基香豆素基本结构常用的有双香豆素 、华法林和新抗凝等 。口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。本类药物与肝素不同，只能用于体内抗凝。,香豆素类,药理作用 香豆素类是维生素K拮抗剂 ，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。,体内过程华法林口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率为99.5%，可通过胎盘屏障。主要经肝脏代谢，肾脏排泄。双香豆素吸收慢且不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，与其他药物合用时易发生蛋白竞争，导致双香豆素游离药物增高，抗凝作用增强，甚至诱发出血。新抗凝口服吸收快，排泄快，大部分以原型经肾脏排出。,华法林,临床应用： 主要用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞；可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少风湿性心脏病、髋关节制定术，人工置换心脏瓣膜术等的静脉血栓发病率；也可作为心肌梗塞的辅助用药。优点：口服有效，作用时间较长。缺点为显效慢，作用过于持久，不易控制。,（本院在用的规格:2.5mg）,不良反应：过量易引起自发性出血，严重者可出现颅内出血，应密切观察。使用期间应定期检查凝血酶原时间（PT），一般控制在1824s（正常为12s），据此调节剂量。出血时应立即停药并缓慢注射大量维生素K，必要时输入新鲜血浆或全血。禁忌证：肝、肾功能不全，严重高血压伴有出血倾向患者及孕妇禁用。,药物相互作用,（1）增加华法林作用的药物：阿司匹林 保泰松 磺胺药；（2）制华法林分解：甲氰咪胍 ；（3）降低凝血因子合成：磺胺类药 口服抗生素；（4）促进出血药物：阿司匹林 潘生丁 保泰松；（5）抑制凝血因子：吲哚美辛 肝素；（6）促进溃疡形成：阿司匹林 吲哚美辛 保泰松 糖皮质激 素；（7）减低华法林作用的药物：巴比妥类 苯妥英钠；（8）促进凝血因子合成：维生素K1 口服避孕药；（9）减少华法林吸收：消胆胺 考来替泊,前两类药物的区别,抗血小板药,抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体或血小板内TXA2(血栓素A2)合成途径等使血小板不被激活，从而抑制血小板的黏附和聚集。,按作用机制可分为以下四类：,血栓素 A2 抑制剂乙酰水杨酸 (阿司匹林)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁西洛他唑ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得） 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗、依替巴肽 （Eptifibatide）、替罗非班(Tirofiban)、依替非巴肽( Integrelin)、拉米非班(Lamifiban)等,环氧酶抑制剂阿司匹林（Aspirin）,药理作用： 1.抑制环氧化酶1（COX- ），阻碍花生四烯酸演变成TXA2。（COX-能将花生四烯酸转化为PGI2，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A2。） 2.抑制PG合成酶，从而减少PGI2 与TXA2 的合成; 3.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、5-HT等释放。,（本院在用规格：25mg）,1、口服单剂量Aspirin其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期（7-10）天。循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。Aspirin的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以Aspirin需每日持续服用。2、阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40分钟血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。3、早晨服药组的PGI2 水平夜间高于白天，晚间服药则低于白天。夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间PGI2 处于较高水平，Aspirin早晨服较晚间服有助于预防心脑血管事件的发生。,临床应用 每日给与小剂量阿司匹林可用于防治冠心病 、心肌梗死、 脑梗死、 深静脉血栓形成和肺梗死，能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中和死亡率下降。禁忌证 胃十二指肠溃疡 、 严重肝功能不全、 低凝血酶原血症、 维生 素K缺乏 、 哮喘 、 慢性荨麻疹、 手术前一周 及临产前两周者禁用。,潘生丁（双嘧达莫）,用法用量： 口服。一次2550mg（12片）， 一日3次，饭 前服。或遵医嘱。药物相互作用 ： （1）与阿司匹林有协同作用。合用时，剂量于减至一日100200mg。 （2）本品与双香豆素抗凝药同用时出血并不增多。,硫酸氢氯吡格雷片,用法用量：成人和老年人推荐剂量为每天75mg，与或不与食物同服 。对于急性冠脉综合征的患者 1 . 非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始， 然后以75mg 每日 1次连续服药。 2. ST段抬高性急性心肌梗死：应以负荷量氯吡格雷300开始 然后以 75mg每日1 次。对于年龄超过 75 岁的患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。,药物相互作用：,华法林 因能增加出血强度 ，不提倡与华法林合用 糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂 在创伤、外科或其它有出血倾向并使用糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂的病人慎用硫酸氢氯吡格雷片乙酰水杨酸（阿司匹林） 阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用 ，但氯吡格雷增强阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用 。然而 ，合用阿司匹林500mg，一天服用两次，使用一天，并不显著增长氯吡格雷引起的出血时间延长。氯吡格雷与阿司匹林之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加。所以，两药合用时应注意观察。然而，已有硫酸氢氯吡吡格雷片与阿司匹林联用一年以上者肝素 在健康志愿者进行的研究显示， 氯吡格雷不改变肝素对凝血的作用， 不必改变肝素的剂量。 合用肝素不影响氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用， 氯吡格雷与肝素之间可能存在药效学相互作用 ，使出血危险性增加 。所以 ，两药合用时应注意观察溶栓药物 在近期心肌梗死的病人中 ，对氯吡格雷 、rt-PA（纤溶酶原激活剂）和肝素联合用药的安全性进行了评价， 临床出血的发生率与rt-PA、肝素和阿司匹林联合用药者相似 。由于硫酸氢氯吡吡格雷片与其他血栓药溶解剂合用的安全性没有确立，因此使用时应谨慎,尿激酶 （本院在用规格：25万u）,尿激酶(UK)为酶类溶栓药,能激活体内纤溶酶原转为纤溶酶,从而水解纤维蛋白使新鲜形成的血栓溶解,是目前常用的溶栓药物。,纤维蛋白溶解药（也称溶栓药）,正常情况下，凝血与抗凝血，纤溶与抗纤溶相互配合，保证血管内血流畅通，同时有效地预防伤口出血。纤溶系统的主要生理功能是限制血液中血凝块增大并从伤口处移走纤维蛋白。 主要有尿激酶（urokinase,UK），链激酶（streptokinase,SK），组织纤溶酶原激活因子（tissue plasminogen activator,t-PA），茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（anisoylated plasminogen streptokinase activator complex,APSAC ）。,临床应用：,主要用于急性肺栓塞、胸痛6到12小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于3到6小时的急性脑血栓塞、视网膜动脉栓塞。也用于人工心瓣手术后预防血栓形成。溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。,不良反应,1.使用剂量较大时，可有出血现象。若发生严重出血(如大量咯血或消化道大出血，腹膜后出血及颅内、脊髓、纵隔内或心包出血等)，应终止使用，输入全血。紧急状况下可考虑用氨基己酸、氨甲苯酸对抗尿激酶作用。2.少数可出现过敏反应：如支气管痉挛、皮疹等。偶可见过敏性休克。禁忌证： 近期(14天内)有活动性出血，做过手术、活体组织检查、心肺复苏及外伤者；有控制不满意的高血压；有出血性脑卒中病史者；有出血倾向及严重肝肾功能障碍及妊娠,达比加群酯Dabigatran etexilate,达比加群酯(商品名为Pradaxa)是德国勃林格殷格翰公司研发生产的新型的口服直接凝血酶抑制剂，它是达比加群（Dabigatran）的前体药物，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。 与使用华法林的患者相比，使用Pradaxa的患者较少出现中风。,不良反应,常见的是出血，包括危及生命的和致死性的出血。另外还有一些胃肠道症状，包括胃部不适（消化不良）、胃痛、恶心、胃灼热、胃气胀。 自2008年3月上市至2011年10月31日，全球每10万患者年服用Pradaxa后有63例疑似致命性出血报告。在此期间全球约有41万患者，与此相应的致命性出血疑似病例报告为260例。此外还有80例疑似报告与严重出血或其他未知死