乳腺癌的辅助内分泌

抗肿瘤激素乳腺癌内分泌治疗,治 疗 方 法,乳腺癌治疗中的三把利剑 手术,仉式之剑,乳腺癌治疗中的三把利剑 化疗,赵式之剑,乳腺癌治疗中的三把利剑 放疗,王式之剑,乳腺癌治疗中的多情剑 内分泌,女人之剑,内分泌治疗,狭义：广义：本质就是利用激素治疗乳腺癌,1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年 Jensen发现雌激素受体(ER)1977年 FDA批准三苯氧胺上市,1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市,1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗,1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗,1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市,内分泌治疗的历史,2002年 FDA批准瑞宁得用于治疗早期乳癌,几个基本概念,ER、PR激素受体依赖性乳腺癌非激素受体依赖性乳腺癌绝经,受体状态与内分泌治疗疗效,受体状态 有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明 2035,绝经,2011 NCCN指南：绝经标准,双侧卵巢切除术后；年龄60岁；年龄180mg/日240mg/日 1mol/l5 mol/lAnti-E Non-Anti-E抗雌激素作用 非抗雌激素作用 大剂量三苯氧胺没有 与AEBS蛋白结合作用tumouristatic Oncolytic肿瘤细胞停止生长 肿瘤细胞 死亡,雌激素受体蛋白（ER）,肿瘤细胞,Lancet 1987.Sept;12,适应症,适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌,Faslodex 氟维司群,Faslodex 氟维司群,雌激素受体下调剂，能降解雌激素受体蛋白，下调肿瘤细胞内ER、PR水平。剂型：250mg 水针剂用法：250mg 肌注，每4周一次。主要不良反应：与注射次数相关的注射部位红肿，疼痛。,Adapted from: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 1728.,雌激素与受体的结合,Adapted from: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 1728.,他莫昔芬和氟维司群的作用机制,氟维司群,氟维司群是一种全新的雌激素受体下调剂 氟维司群为绝经后晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择氟维司群是唯一的在既往内分泌治疗失败后，可以在超过40的患者中体现临床获益的抗雌激素剂氟维司群是第一个至少和第三代芳香化酶抑制剂同样有效的抗雌激素药物,芳香化酶抑制剂(AI),芳香化酶抑制剂的作用机制,胆固醇,第三代芳香化酶抑制剂作用部位,Kuerer HM, et al.J Surg Oncol. 2001 Jun;77(2):139-47.,非选择性芳香化酶抑制剂,选择性芳香化酶抑制剂,芳香化酶抑制剂作用机制,抑制雄激素转化成雌激素，从而降低雌激素水平，减少对细胞的刺激；抑制肿瘤细胞内的芳香酶活性，有助于抑制肿瘤细胞的生长。,芳香化酶抑制剂的分类,按结构分类可逆的非甾体类：氨鲁米特、来曲唑、阿那曲唑不可逆的甾体类：福美司坦、依西美坦按选择性分类第一代；氨鲁米特第二代：福美司坦第三代：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦。,第三代芳香化酶抑制剂的机制区别,J Michael Dixon, Expert Rev. Anticancer Ther: 2(3),267-275 (2002)。,第三代芳香化酶抑制剂的药效比较,孕酮类药物,机理,通过负反馈抑制垂体前叶分泌催乳素、促黄体生成素（LH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）；大剂量对敏感细胞直接有细胞毒作用，使细胞内的雌激素受体不能更新，使ER在细胞核内蓄积，从而对抗雌激素对乳腺及子宫内膜的作用，以发挥抗癌作用。对ER、PR阳性者的有效率为50左右，对ER阴性也有2030的有效率，而且对TAM无效或TAM治疗失败者也有一定疗效。,临床应用,主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗。对皮肤及软组织转移者疗效较好，对骨和内脏转移者疗效稍差。同时具有改善食欲，保护骨髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应。副作用：食欲增强引起肥胖，乳房疼痛，性器官出血等。常用的药物：甲孕酮、甲地孕酮 作为抗肿瘤激素时，两者机理相似,不良反应及禁忌症,副作用：乳房胀痛、溢乳、阴道出血、月经改变、闭经、水肿、宫颈糜烂程度及宫颈分泌物改变等禁忌症血栓性静脉炎、血栓性疾病严重肝功能不全流产原因不明子宫出血对醋酸甲羟孕酮过敏有可能出现高血钙症,雌激素,生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。而对绝经后5年以上效果较好。常用于治疗绝经后5年以上患者。ER(+)OR达55%-60%。临床应用的雌激素制剂为已烯雌酚：5mg,每日3次。目前极少应用。,雄激素,雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素，从而抑制FSH及LH，使乳腺组织萎缩。雄激素注入体内后转化成雌激素，进一步与雌激素受体结合，从而减少雌激素对乳腺的刺激。药用剂量时可使雌激素受体由细胞质转向细胞核内防止细胞内雌激素受体的再合成，从而抑制DNA的合成对绝经后妇女比绝经前者好，对晚期乳腺癌有一定的疗效，治疗骨转移较软组织转移效果好。,常用雄激素,丙酸睾丸酮：50100mg肌肉注射，每周23次，总量一般小于6g；二甲睾酮：5mg，每日4次。,内分泌治疗药物小结,月经状况 治疗药物 绝经前 醋酸戈舍瑞林(Goserelin acetate, zoladex), 醋酸亮丙瑞林 (Leuprolide acetate） 绝经后 氨鲁米特，瑞宁得(Anastrozole, Arimidex)，来曲唑( Letrozole) 依西美坦(Exemeestane） 各种年龄 他莫昔芬，孕激素,内分泌治疗的临床应用,晚期转移性乳腺癌的治疗术后辅助治疗新辅助治疗,晚期乳癌的内分泌治疗,首次复发部位,部位 百分比 中位生存期 骨 30 2年 肺 20 1.52年 胸膜 10 约1年 肝 10 6个月 局部 530 2年 脑 少见 34个月,术后5年内约30%的病人肿瘤复发和转移,晚期乳腺癌内分泌治疗适应证,患者年龄35岁无病生存期（DFS) 2年骨和软组织转移；无症状的内脏转移ER和或PR阳性,依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂的序贯治疗时无交叉耐药性,Gianfilippo Berteli et al. Oncology. 2005；69：471-477.,依西美坦与非甾体类芳香