脑瘤放射治疗-易俊林

.,1,脑瘤的治疗,易俊林中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科,.,2,内容提要,脑原发肿瘤（胶质瘤）高分级脑瘤低分级脑瘤脑转移瘤,脑胶质瘤,胶质瘤是常见的颅内恶性肿瘤，约占50%左右2000年修订的WHO分类标准星形细胞瘤少突胶质细胞瘤混合性少突星形细胞瘤低分级和高分级的组织病理学特点细胞核异型性核分裂相微血管增生坏死,Fibrillaryastrocytomaischaracterizedbyincreasedcellularitywithamonomorphicpopulationofcellsinfiltratingtheneuropil,Anaplasticastrocytomaischaracterizedbynuclearatypiaandmitoses,Glioblastomamultiformeischaracterizedbynecrosiswithcellsarrangedaroundtheedgeofthenecrotictissue,TheirregularenhancingmarginwithcentralnecrosischaracterizedbyGBM.,高分级脑胶质瘤,高度恶性占有所肿瘤的2%.高发年龄:5070岁治疗原则:S+RTCT.MST：912months.,多形胶母（GBM）基本概况,切除范围受解剖位置限制，单纯手术:MST36months，完整切除生存较好,SimpsonIJROBP1993,手术,标准治疗：60Gy/2Gy/fx范围：GTV+23cmmargin.技术3Dconformal,多野6randomizedtrials(RTvsnoRT):improvedsurvivalRR:0.81.MST36912months.导致放射抗拒的原因：Hypoxia,Proliferation,IntrinsicRR,Geneticinstability,WalkerNEJM1980,放射治疗,常规放射治疗的作用,术后放射治疗是标准治疗方案RT:60Gy/2Gy/fx，GTV+23cm.Results:6RCT(PORTvsnoRT):MST36m912m.RR:0.81.失败模式局部复发，90%以上失败部位距原发病灶边缘外2cm范围以内,剂量效应关系,Walker等Totaldose50Gy60GyMST28w42w英国医学研究委员会(MRC)随机试验60Gy/30次VS45Gy/20次1yrSur39%VS29%，(p=0.04)MST提高3个月(p=0.007),剂量效应关系,RTOG7401/ECOG1374WBRT60GyWBRT60Gy+局部小野10GyWBRT60Gy+单药化疗WBRT60Gy+联合化疗结果OSNS60GyVS70GyMST9.3mVS8.2m,SouhamietalInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys,2004，60：853860,SRSfollowedbyEBRT(60Gy)plusBCNU(80mg/m2d13every8weeksforsixcycles)VSEBRTwithBCNUalone.,剂量效应关系立体定向放射外科RTOG93-05,只有术后残留病灶包括在立体定向放射治疗的靶区范围内。立体定向放射治疗剂量与残存肿瘤大小相关最大直径20mm24Gy最大直径21-30mm18Gy最大直径31-40mm15Gy立体定向放射治疗的方式：单次RS，然后EBRT,结果,剂量效应关系分次立体定向放射治疗（肖建平）,材料与方法,1993.10-2002.1，37例高分级脑胶质瘤接受术后/放疗后分次立体定向放射治疗（FSRT）WHO分级为级13例、级24例50-90%等剂量线定义靶区剂量,材料与方法,X刀方案初治方案初治挽救总计S011S+RT22426S+RT+CT639S+CT011Total28937,材料与方法,首程补量复发挽救中位靶体积8.485.5cm30.32-38.651.3-47.6分次剂量6.08.0Gy4-13.05.0-11.0中位总剂量20.025Gy4.0-36.014.0-50.0,结果-局控,首程补量组1-,2-,3-年局部控制率：25.9%，11.1%，3.6%MST7.5m复发挽救组MST6.4m(1-11m),结果-生存,首程补量组:1-，2-，3年OS64.3%，21.4%,7%MST14.5m复发挽救组:8例随访到死亡FSRT后生存3-17.4m，MST9.4m,结论,分次立体定向放射是治疗术后放疗后复发高分级脑胶质瘤的有效方法,影像学显示的肿瘤范围-高分级脑瘤病例一术前,T1WIT1WI+Gd-DTPAT2WI,影像学显示的肿瘤范围-高分级脑瘤病例一术后,T1WIT1WI+Gd-DTPAFlair,T1WI+Gd-DTPAVSFlair,影像学小结,1.CT/MRI增强显示的肿瘤范围只是与没有实质侵犯的肿瘤相对应。低信号：少数细胞的实质浸润或是低分级的胶质瘤或水肿。少数细胞实质浸润的范围至少相当于T2延迟相显示的高信号区2.靶区：应该包括所用影像学显示的肿瘤和相关的水肿区，并加一个相当大的外放边界,放疗靶区和剂量,失败模式,HochbergandPruit:35例死亡前2月内有CT扫描的患者，78%GBM复发病灶原发肿瘤床2cm内56%在CT显示的肿瘤外1cm内.42例有连续CT扫描的GBM，90%的复发病灶在原发肿瘤外2cm内Neurology,1980,30:146-149,失败模式,Waller等GBM25，AA9例，2例多病灶（1983-1987，MSKCC）18例手术证实复发，16例CT诊断复发78%(25/32)的单病灶患者复发病灶在术前增强CT显示的肿瘤边界外2cm内56%复发病灶在原发肿瘤边界外1.0cm内,Waller，IJROBP，1989，16，1405-1409,放射治疗-RTOG93-05,剂量/分割：2Gy/F,5F/W,总剂量60Gy照射范围：前46Gy,治疗区（treatmentvolume）包括术前强化病灶及周围水肿+20mm，如果没有水肿区，前46Gy范围为强化病灶+25mm46Gy后,治疗区（targetvolume）术前强化病灶+25mm,SouhamietalInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys,2004，60：853860,放疗：RTOG93-05,1.2Gy/f/d5days/week:totaldoseof60Gy.2.Thefirst46Gy,thetreatmentvolumeincludedthecontrast-enhancinglesionandsurroundingedemaonthepreoperativescanplusa20-mmmargin.3.After46Gy,thetargetvolumeincludedthepresurgicalcontrast-enhancinglesionplusa25mmmargin.4.Ifnosurroundingedemawaspresent,theinitialtargetvolumeincludedthecontrastenhancinglesionplusa25mmmargin,RTOG-0513-GBM,-Initialtargetvolume:contrast-enhancinglesionandsurroundingedemaonCT/MRI+2.0-cmmargin,Ifnosurroundingedema,contrastenhancinglesionplusa2.5-cmmargin(46Gy/23f)Conedowntreatment:After46Gy,Conedownfieldincludethecontrast-enhancinglesion(withoutedema)onthepresurgeryCT/MRIscanplusa2.5-cmmargin.Totaldose60Gy/6W,2Gy/f,EORTC脑瘤放射治疗组和加拿大国立癌症研究所(NCIC)EORTC-26981,分割：2Gy/f,总剂量60Gy照射范围：GTV+2-3cm边界照射技术：3DCRT,Stup，Mirimanoff，etal.NEnglJMed2005;352:987-96.,放射治疗技术In:TextbookofRadiationOncolgy,2ndedition,2004,LeibelPhillips,剂量：59.4-60Gy，1.8-2.0Gy/f靶区：CTV：T1WI+2.5cmorFlare+1.5cmPTV:CTV+0.5cm,NarayanaA,PrimaryandmetastaticBraintumorinAdult.,放射治疗技术In:PrinciplesandpracticeofRadiationOncolgy,4thedition,2004,Perezed,剂量：大野45Gy，1.8-2.0Gy/f缩野15Gy，CT/MRI增强显示的肿瘤范围只是与没有实质侵犯的肿瘤相对应，低信号：少数细胞的实质浸润或是低分级的胶质瘤或水肿。少数细胞实质浸润的范围至少与T2延迟相显示的高信号区靶区：Generousmarginsandinclusionofallradiographicevidenceoftumorandassociatededemamustbetheruleinthedesignoftreatmentpotal,放射治疗技术In:ClincalOncolgy,2ndedition,2000,Abeloff,ed,Nodefinition,RTOG98-03PhaseI/IIradiationdoseescalationstudyapplying3DCRTinsupratentorialGBM已完成病例累积,靶区命名和定义,GTV：theresidualgrosstumorasseenonacontrastenhancedMRIscanCTV1：resectioncavityorresidualtumorplusatleasta15mmmarginCTV2：theresectioncavityorGTV(postoperativeresidual)withnomargin,处方剂量,PTV1=GTV+1.5cm+3mmPTV2=GTV+3mm二阶段计划,靶区示意,PTV-3D概念,靶区定义和剂量小结,靶区定义（CAMS）,高分级胶质瘤CTV(ESTRO),在尸检、活检及复发病例中，80-90的肿瘤侵犯到大体肿瘤(即GTV)外2厘米水平故建议CTV外放：2-3厘米不必包括整个水肿带(NB1989系列),计划CT(增强),MR图像登记T1+Gd患者外轮廓可见,CT与MR融合对比,开始勾画GTV,添加CTV外放=2.5厘米自动生成，贴临颅骨,高分级胶质瘤PTV(ESTRO),采用边界计算公式：PTV=2.5S+0.7s测量各单位的标准差本单位PTVmargin=0.5cm(足够了?),PTV自动外放外放=0.5厘米穿越颅骨,显示颅骨采用CT自动勾画外轮廓,CT上的最终靶区GTVCTVPTV,高分级胶质瘤(ESTRO),小结推荐的计划外放范围GTV=增强扫描的影像边界MRI(CT)CTV第1阶段=GTV+2.5cm第2阶段=GTV+1.5cmPTV=CTV+0.5cm,高分级胶质瘤(ESTRO),推荐剂量总剂量60Gy/30f二阶段计划：第1阶段:40-50Gy/20-25f第2阶段:10-20Gy/5-10f+Temozolomide(TMZ)同步+辅助,放疗技术,生物学角度,Brachytherapy.大分割Intra-operativeRT.Hyperfractionation.Stereotactic/radiosurgery.AcceleratedRTProton-beamtherapy.Radiosensitizers.Radio-activeimplants.ARCON,提高放疗疗效的方式,EORTC/RTGphaseI/II最佳剂量研究.2Gy/f,3f/day.Doses42,48,54,60Gy.-Acutetoxicitynotincreased.-MST8.7-Nodifferencesin4levels.,加速超分割,EORTC/RTG22933.PhaseI/IItrial.(1)AcceleratedRT+CO(ARCO).(2)AR+N(ARN).(3)AR+CO+N(ARCON).RT:60Gy1.5Gyx2/day.-115patients.-MST10months.,加速超分割+乏氧增敏-ARCON,可能的因素.,Age.KPS/NPS.Extentofsurgery.Seizures.Pathology.,预后因素分组.,MRCindex.RTOGRPA.,LatifJ.Neurol.Neurosurg.Psy1998,预后因素,HGG的病理生物学特点是的化疗可能起作用,肿瘤异质性.基因不稳定性Geneticinstability.增殖活性Proliferativeactivity.血脑屏障破坏.肿瘤富血管性Tumorvascularity肿瘤微环境Microenvironmentextracellularmatrix,nutrient/oxygensupply,pH.,高分级脑瘤的化疗,能够透过血脑屏障的药物,非常好好不好不能,ACNUDacarbazineVP-16TaxanesBCNUMTXVM-26GemcitabineCCNUAra-CCisplatinIrinotecanPCZCarboplatinCytokinesOH-UreaVCRTopotecan,AfterKortmann,Str.Onkol.2003,过去30年很多临床II和III期研究,主要使用BCNU(Carmustine),CCNU(Lomustine)PCV(Procarbazine,CCNU,Vincristine),结果非常不理想,辅助化疗的作用,Stewart,Lancet2002,359:1011-1017,12随机研究.3004patients.Drugs:allstudiesusednitrosoureasotherin5.RR=0.85(15%decreaseinrisk).1年生存绝对获益6%、2年生存绝对获益5%或MST延长2月,辅助化疗:META-分析,辅助化疗：Meta-analysis,Stewart,Lancet2002,359:1011-1017,大剂量化疗High-doseBCNU(800-900mg/m2)+自体干细胞移植+放疗,术中植入化疗薄膜+术后放疗,AphaseIIItrialoflocalchemotherapywithbiodegradablecarmustine(BCNU)wafers(Gliadelwafers)inpatientswithprimarymalignantglioma.,新诊断的恶性胶质瘤240例入组,术中植入BCNU生物降解膜101例GBM）,术中植入安慰剂（106例GBM）,随机,术后放疗55-60Gy,WestphalM,Neuro-oncology2003;5:7988.,结果,USAFDA2003年批准GliadelWafer生物降解CCNU膜在新诊断的恶性胶质瘤（GBM和非GBM）中，首次手术时可以使用，1996年，批准在复发HGG切除时中使用,术后化疗+放疗ECOGTrial2394.,新诊断GBM,BCNU40mg/m2/d+DDP40mg/m2/dX3d连续滴，4周1次/3周期，110例,BCNU200mg/m2，RT第一天，每8周1次，共9次（对照组）109例,RT,分层：Age,P.Sextentofresection.,MST:11.2vs11.01yrOS45%vs44%治疗组（诱导化疗组）血液学毒性高(91%vs65%,同步放化,Developedin1980sbyUKImidazotetrazinonederivative.良好的生物活性和BBB穿透性.自发转化为活性成分DNA-烷化剂alkylatingagent.O6-甲基鸟嘌呤:criticalincytotoxicaction.降低胶质瘤细胞的侵袭性诱导G2-M阻滞.,Temozolomide,.,73,替莫唑胺（TMZ）第二代烷化剂,生理pH条件下，TMZ自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺（MTIC）：无需肝肾代谢，药物水平不受抗惊厥药物影响,MTIC=5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺DennyBJ,etal.Biochemistry.1994;33:9045-9051.,N,N,O,N,N,C,NH2,N,O,CH3,替莫唑胺,MTIC,AIC,甲基化重盐离子,+NNCH3,.,74,TMZ治疗的依据,口服给药，方便易用100%的生物利用度迅速完全吸收T-max:1.1to2.5小时确证的良好的毒性表现重复给药无蓄积不受酶诱导性抗惊厥药(EIACDs)影响能够通过血脑屏障平均CSF:稳定是占血浆浓度的40%;AUC20%*消除MGMT耐药与放疗的协同效应(限于临床前的支持数据)体外、体内及临床抗胶质瘤活性,TMZ适用于肿瘤的治疗,*OstermannS,etal.ClinCancerRes.2004;10:3728-3736.,.,75,替莫唑胺100%口服生物利用度,NewlandsES,etal.BrJCancer.1992;65:287.,12,10,8,6,4,2,0,0,4,8,12,16,20,24,时间（小时）,静脉输注（1小时）口服胶囊,替莫唑胺血浆浓度（g/mL）,200mg/m2/天，口服给药(n=5),.,76,替莫唑胺重复应用无蓄积作用,200mg/m2/天，口服给药(n=6),替莫唑胺血浆浓度（g/mL）,时间（小时）,12,10,8,6,4,2,0,0,1,4,6,8,10,12,2,3,5,7,9,11,第1天第5天,NewlandsES,etal.BrJCancer.1992;65:287.,.,77,替莫唑胺迅速进入中枢神经系统;重复应用无蓄积作用,AgarwalaSS,etal.AnnOncol.1998;9(suppl4):659.Abstract138.,.,78,替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用,总体位置/碱基加合物,%细胞毒性O6-鸟嘌呤5高N7-鸟嘌呤*70低N3-腺嘌呤*9低其他位置16低,*碱基切除修复途径有效修复N7和N3位置的甲基化，从而降低细胞毒作用。DennyBJ,etal.Biochemistry.1994;33:9045.,.,79,N,N,N,N,O,dR,O6-甲基鸟嘌呤,O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT),MGMTDNA修复酶移除O6甲基鸟嘌呤上的甲基可诱导RT基因毒性药物糖皮质激素与烷化剂治疗的耐药性有关,MGMT,NH,2,NH,CH,2,CH,CO,COOH,HS,鸟嘌呤,N,N,N,NH,2,O,dR,NH,不可逆性失活降解,NH,2,NH,CH,CH,CO,COOH,S,2,CH3,.,80,作用机制,.,81,替莫唑胺耐药机制,O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)DNA错配修复蛋白突变干扰对O6-甲基鸟嘌呤的识别导致细胞对O6-鸟嘌呤甲基化耐受核苷剪切修复途径DNA中常见的N7-甲基鸟嘌呤和N3-甲基腺嘌呤加合物一般在阻断DNA合成前被去除核苷剪切修复途径缺陷增加细胞对替莫唑胺的敏感性,.,82,MGMT基因,不表达,基因启动子甲基化导致MGMT基因“静默”,启动子区,表达,正常,肿瘤,关闭,.,83,0,5,10,15,20,25,30,35,40,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,O,N,危险患者数:,105,114,105,77,32,12,6,4,1,65,92,85,69,56,39,19,7,2,无甲基化,甲基化,月,总体生存率,无甲基化N=114(55%),甲基化,N=92(45%),MGMT启动子甲基化是该项试验中GBM患者的良好预后因素,总体N=206,MGMT无甲基化甲基化中位OS,月:12.218.22年生存率:7.8%34.1%HR95%CI:0.450.32-0.61Logrank检验:p0.0001死亡危险降低55%,.,84,MGMT的预测价值,2年生存率无甲基化,RT2%无甲基化,RT/TMZ13.8%甲基化,RT22.7%甲基化,RT/TMZ46.0%,Note:Over50%ofpatientsonRTonlyarmreceivedTMZatrecurrence,总体生存率,.,85,替莫唑胺单药治疗复发性恶性胶质瘤,.,86,替莫唑胺治疗间变性星形细胞瘤(AA)研究方案,组织学证实的AA放疗亚硝基脲类化疗失败KPS70未进行过立体定向或间质放疗,以往未接受化疗者200mg/m2qd5d,以往化疗者150mg/m2qd5d,6个月的PFS,AA=间变性星形细胞瘤;KPS=Karnofsky体征状态;PFS=无进展生存率.YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.,.,87,替莫唑胺治疗首次复发的AA肿瘤组织学,肿瘤类型患者,n(%)AA或AOA111(69)间变性少突胶质细胞瘤6(4)少突胶质细胞瘤6(4)混合性星型胶质瘤/其他胶质瘤1(8)无组织学数据7(4)GBM19(12),AA=间变性星形细胞瘤;AOA=间变性少胶突星形细胞瘤;GBM=多形性胶质母细胞瘤,YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.,.,88,TMZ治疗首次复发的AA缓解率,中位TMZ使用周期:5.YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.,患者,%,ITT(N=162),AA(n=97),8%,6%,27%,28%,27%,32%,62%,66%,.,89,TMZ治疗首次复发AA生存率*,*意向治疗人群，包括AA和AOA.YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,生存率,时间（月）,总体生存率,无进展生存率(PFS),6个月的PFS=46%,中位值=13.6个月,.,90,替莫唑胺治疗首次复发AA小结,TMZ在这类患者中的临床疗效得到证实对TMZ治疗有反应的患者获得持久的无进展生存期并且生存时间延长TMZ具有良好的安全性，骨髓抑制发生率很低并且无蓄积性总体缓解和PFS维持与健康相关生活质量获益相关,YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.,.,91,TMZ治疗复发GBM研究方案,研究方案(N=225),组织学证实GBM放疗亚硝基脲化疗失败KPS70无立体定向或间质放疗,KPS=Karnofsky体能状态;PFS=无进展生存期.YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.,替莫唑胺(n=112)200mg/m2qd5dor150mg/m2qd5d,6个月的PFS,甲基苄肼(n=113)150mg/m2qd28dor125mg/m2qd28d,随机化,.,92,TMZ治疗复发GBM无进展生存率,*P=.008危险比=1.47P=.00063,TMZPCBPFS6mo%218*中位PFS,周12.48.32(月)(2.89)(1.88),PCB=甲基苄肼.YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.,无进展生存率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,TMZ,PCB,时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,.,93,TMZ治疗复发GBMOS,PCB=甲基苄肼.YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.,*P=.019P=.330,TMZPCBOS6mo(%)6044*中位生存期(月)7.345.66,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,18,TMZ,PCB,生存率,时间（月）,.,94,TMZ治疗复发GBM总体缓解率(ITT),*部分缓解+疾病稳定.ITT=意向治疗;PCB=甲基苄肼.YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.,0,10,20,30,40,50,部分缓解率,疾病稳定,总体缓解率*,TMZ(n=112),PCB(n=113),缓解率,%,P=.049,5.4%,5.3%,40.2%,27.4%,.,95,TMZ治疗首次复发的GBM神经学终点,时间（月）,0,3,6,9,12,稳定的神经学状态的概率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,至神经学状态恶化的时间,时间（月）,0,3,6,9,12,PFS的概率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,至临床恶化的时间(KPS60),YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.,.,96,TMZ治疗组的6个月的PFS明显高于PCB组(21%vs8%，P=.0081)TMZ治疗组的总体生存率高于PCB组(60%vs44%，P=.019)1TMZ的总体安全性优于PCB采用TMZ治疗的GBM患者2HRQOL所有方面均优于甲基苄肼治疗组获得明显更长的无疾病进展生存期，这与HRQOL的维持相关神经学和临床恶化的时间明显延长,1.YungWKA,etal.BrJCancer.2000;83:588-593.2.OsobaD,etal.JClinOncol.2000;18:1481-1491.,TMZ治疗复发GBM结论,.,97,复发性恶性胶质瘤的TMZ联合治疗,.,98,TMZ联合治疗的依据,多种化疗药物联合治疗广泛应用不同作用机制的药物联合以获得叠加或协同效应TMZ临床前数据支持联合应用与顺铂、卡莫司汀(BCNU)、依立替康(CPT-11)和放疗具有协同作用TMZ的药代动力学/毒性方面的特性有利于联合治疗的策略无重叠的毒性、无蓄积性骨髓抑制、低严重不良事件发生率及口服的方便性,.,99,TMZ+BCNU治疗复发性*,PradosMD,etal.Neuro-Oncology.2000;171.,*来自NABCT研究;3或4级毒性，主要为骨髓抑制,YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.,6个月的PFS,中位,PFS,OS,中位,OS,CR/PR,(n=41),21%,11,68%,34,周,11%,单用TMZ,(n=112),21%,6%,12.4,60%,31.8,周,5.4%,TMZ+BCNU,加用BCNU无明显的获益,12个月的PFS,.,100,细胞稳定-细胞毒性联合治疗方案,一系列序贯II期临床试验中采用了相同的入选标准相同的终点(6个月的PFS)相同的替莫唑胺剂量由NABTC开展或作为MDACC的机构试验测试了干扰素、顺式维甲酸、沙利度胺和marimastat,.,101,*PR+混合缓解率.可评估的GBM患者,细胞稳定药物+烷化剂治疗复发性或进展性GBM,1.YungWKA,etal.Neuro-Oncology.1999.Abstract217.2.JaeckleKH,etal.Neuro-Oncology.2003;21:23-5-2311.3.GrovesMD,etal.Neuro-Oncology.2000;2:266.Abstract86.4.YungWKA,etal.JClinOncol.1999;17:2762-2771.5.FineHA,etal.JClinOncol.2003;21:2299-2304.,.,102,TMZ+Sarasar(SCH66336),I期MDACC研究TMZ150mg/m2,使用7d后停用7dSCH75-200mgbid,使用7d后停用7dN=15:4PR,3NC,7PD,1NE毒性:白细胞减少症，淋巴细胞减少症，血小板减少症6个月的PFS:32%,.,103,替莫唑胺-SarazarI期研究:患者#3,治疗前2004年12月22日,2个周期后:2005年3月9日,.,104,TMZ治疗间变性少突胶质细胞瘤,.,105,复发性AO研究方案,48例AO或AOA患者；PCV治疗失败TMZ150mg/m2/天5天作为二线治疗方案如果无毒性则剂量增加至200mg/m2/天治疗间隔:28天持续治疗，除非存在以下情况：不可接受的毒性疾病进展最大治疗时间为2年,ChinotOL,etal.JClinOncol.2001;19:24492455.,.,106,AO替莫唑胺治疗的缓解率,0,10,20,30,40,50,CR*8,PR13,SD19,PD8,n=,患者,%,0,5,10,15,20,25,30,CR,PR,SD,CR+PR,月,客观缓解率,中位生存时间,N=48,*4例患者中有2例为症状性脑膜胶质瘤病,ChinotOL,etal.JClinOncol.2001;19:24492455.,ORR:21/48(44%,包括15%CR)至缓解的中位时间:2个月(1-11),.,107,TMZ作为复发性间变性少突胶质细胞瘤的2线治疗方案,*作为复发间变性少突胶质瘤的一线治疗药物,.,108,TMZ治疗复发的恶性胶质瘤,欧美批准用于AA和GBM联合顺式维甲酸、沙利度胺和IFN-似乎更有效在少突胶质细胞瘤中的活性得到证实毒性反应方面优于BCNU和CCNU,.,109,TMZ适用于新诊断的GBM吗?,64ptswithGBM.TMZconc:75mg/m2x7dx6w.TMZadj.:200mg/m2x5dqmx6.RTfocal,60Gy/2Gy,TMZ：同步放疗+辅助PhaseII,TemozolomideandRTinBGM,毒性,TemozolomideandRTinBGM,Survival:N=64patients,Stupp2002,ConcomitantandadjuvantTemozolomideandRadiotherapyfornewlydiagnosedglioblastomamultiforme:ArandomizedphaseIIIstudy,RT60GyRT60GyandconcomitantandadjuvantTMZ,Studyoutline:Rando,Sx,573例入组,EORTCBTG(26981),RTG(22981)NCIC,结果,95%CI0.52to0.75;P0.001).,2yrOS26.5%VsS10.4%MST14.6mvs12.1,PFS,95%CI：0.45to0.64;P18岁可获取组织样本,放射治疗(每次2Gy，总计60Gy)同步TMZ放疗(75mg/m2每天一次42天)分析MGMT的甲基化,随机化*,A组：TMZ(200mg/m2)1-5天，每28天重复，最大12个周期,B组：TMZ(100mg/m2)1-21天，每28天重复，最大12个周期,*根据以下因素分层：年龄(50vs50岁)KPS(60-80vs90-100)肿瘤切除程度(活检和次全切除vs全切除)MGMT甲基化状态,.,122,德国III期临床研究,2组随机对照临床研究新诊断的胶质母细胞瘤两组都先用TMZ75mg/m2同步放化疗辅助化疗阶段:A组：TMZ150-200mg/m2连用5天,28天重复B组：TMZ150mg/m2连用7天/停7天，28天重复,低分级脑胶质瘤,EORTCRTGPivotalTrials,Braintumors,low-gradeglioma(a),Randomizedtrialontheefficacyofradiotherapyforcerebrallow-gradegliomaintheadult:EORTC22845andMRCBR04.Karimetal,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.52:316-24,2002.Studygoal:术后放疗在低分级胶质瘤中的作用Inclusioncriteria低分级的胶质瘤(星形细胞瘤,少枝胶质瘤，混和细胞瘤P.S.2,70tumorenhancementIII:Age40,KPS70notumorenhancementIV:Age70,Baumannetal,IJROBP1999,45:923-9401LGGfromLondon(Ontario),NorwayandUCSF,患者相关因素对预后的影响：多因素分析,(1)Brown,(NCCTG)2004(2)Pignatti,(EORTC),2002(3)Baumann,(CA,N,USA)1999,肿瘤相关因素对生存影响多因素分析,(1)Pignatti,(EORTC),(2)Leighton,(CAN)1997,(3)Kreth(G)1996,(4)Plathow(G)2003,肿瘤相关因素：组织学,CommonFibrillarylowcelldensity+AstrocytomawhitematterProtoplasmicLesscommonAstrocytomacysticfeatures+greymatterGemistocysticHigherdensityadiposecells+OligodendrogliomaClearcytoplasm+MicrocalcificationsOligoastrocytomaDiffuseorBiphasic+(+),NameFeaturesSurvival,特殊类型：Oligodendroglioma,少枝胶质瘤具有独特的性质如有特征性的分子型标志：1p/19q丢失1p/19q丢失是预后好的标志，提示对化疗和放疗敏感Cairncross,JNCI1998,1990:1473-9,TUMOR-RELATEDFACTORS肿瘤是否过中线,TUMOR-RELATEDFACTORS对比强化Here:absent!,影像学显示的肿瘤范围-低分级脑瘤少枝胶质瘤Grade2,T1WI,T1WI+Gd,T2WI,T2WI延时,治疗相关因素Whoneedstreatment?basedonpatientsandtumorsrelatedfactors,AdaptedfromHildebrand,Wessels,Vecht,Cairncross,Progression,Totalremovaliffeasible?,治疗相关因素手术IFWHENHOW,NoEBMI,Thewatchandwaitpolicy:noimmediatetreatmentafterbiopsyinpatientswithveryfavourablefactors.,Manyinstitutionshaveadoptedthispolicyonthebasisofretrospectivedata.,Example:atUniversityofRotterdam,13patientsweretreatedimmediatelyafterdiagnosisand17afterclinicalorradiologicalprogression:5-yearsurvivalwasidentical(63%)(vVeelen,JNeurolNeurosurgPsy1998),外科手术的作用,需要手术的情况：有占位效应和神经损害体征外科手术切除程度：有争议，很多研究认为完整切除能够提高生存，也有相反的意见可能存在偏差:小肿瘤容易完整切除.原则：不能因为手术而增加更多的损