《贫血的治疗进展》PPT课件

癌性贫血的评估与治疗进展,版权归原作者所有晋升网整理推荐,癌性贫血的诊断与评估-发生率与影响因素-影响患者生活质量-抵抗临床抗肿瘤治疗-降低患者生存率癌性贫血的治疗与进展-治疗选择-治疗进展,主要内容,NCI,分级,贫血的定义,0（正常）1（轻度）2（中度）3（重度）4（危及生命）,11.09.5-10.98.0-9.46.5-7.96.5,*WNLwithinnormallimits14.0-18.0g/dL（男）12.0-16.0g/dL（女）,WHO,GroopmanJE,ItriLM.JNatlCancerInst.1999;91:1616-1634.,WNL*10.0-WNL8.0-10.06.5-7.96.5,ECOG,SWOG,CALGB,GOG,WNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.96.5,WNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.96.5,WNL10.0-WNL8.0-9.96.5-7.96.5,WNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.96.5,癌性贫血的主要原因,与疾病有关的贫血肿瘤类型疾病程度和发病病程是否存在感染与治疗有关的贫血方案和强度化疗放疗外科干预既往治疗史,MercadanteS,etal.CancerTreatRev.1999;26:303-311,不同肿瘤贫血的流行病学,79%,21%,恶性血液肿瘤,实体瘤,36%*病人入组时就贫血66%在6个月的研究中发展为贫血36%病人接受贫血治疗接受贫血治疗的起始Hb=9.6g/dL,53%*病人入组时就贫血72%在6个月的研究中发展为贫血47%病人接受贫血治疗接受贫血治疗的起始Hb=8.8g/dL,*AnemiadefinedasHb1000名内科医师参与;贫血定义：Hb12g/dl（NCI）目的：-贫血患病率-贫血发病率-Hb对QOL的影响-贫血危险因素-治疗实践,Eur.J.Cancer,2004,ECAS：癌症不同阶段贫血发生率,癌症残余/复发,癌症新诊断,缓解期,0,10,20,30,40,50,60,全部病人,贫血病人(%),欧洲15367癌症病人贫血调查贫血：Hb12g/dl67.0%患者至少发生1次贫血,Ludwigetal.EuropeanJournalofCancer2004;40:2293-2306,31%,35%,48.5%,39%,43.5%,贫血病人(%),放疗,新诊断尚未接受治疗,化疗放疗,化疗,0,10,20,30,40,50,60,70,80,28.7%,50.5%,31.7%,Ludwigetal.EuropeanJournalofCancer2004;40:2293-2306,欧洲15367癌症病人贫血调查贫血：Hb12g/dl,ECAS：不同治疗手段贫血发生率,肿瘤细胞,免疫系统被激活,贫血,细胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g),减少减少抑制EPO生成铁利用BFU-E（红系爆式集落形成单位）CFU-E（红系集落形成单位）,TNF,巨噬细胞,吞噬红细胞作用异常红细胞生成,溶血素、发热、血管损伤等因素造成红细胞系损伤,红细胞寿命缩短,Nowrousian.MedOncol1998;15(Suppl1):S1928,癌性贫血的病理生理,贫血对癌症病人的不利影响,降低癌症病人生活质量降低抗癌治疗效果降低癌症病人生存率,贫血,认知功能减退,情绪低落,乏力,性功能障碍,注意力下降,活动能力减退,1.Ludwigetal.SeminOncol2001;28(Suppl8):714.3.Curtetal.Oncologist2000;5:353360.2.Portenoyetal.Oncologist1999;4:110.4.Stoneetal.AnnOncol2000;11:561567.,贫血降低生活质量,眩晕,问卷调查：消除乏力更重要？还是缓解疼痛更重要？,Vogelzangetal.SeminHematol1997;34(Suppl2):412,乏力严重影响患者生活质量,早期纠正贫血明显改善生活质量,QoL(LASA,mm),Hb(g/dl),6.7mm,3.7mm,Crawfordetal.Cancer2002;95:88895,Hb1112.9g/dl(男)1111.9g/dl(女),Beckeretal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;46:45966,Hb13g/dl(男)12g/dl(女),Hb11g/dl,5,15,13,133例头颈癌,贫血加剧肿瘤组织乏氧,预后差,贫血,作为强烈的选择压力新的变异体凋亡潜力下降，血管增生潜力上升,对治疗抵抗化疗/放疗,促进基因组不稳定性（通过点突变、基因扩增、和染色体重排）,增加基因变异的数目（被配对基因抑制的隐含基因变异）,肿瘤乏氧,加速肿瘤进展增加远距离转移,HckelSeminOncol2001;28(Suppl8):3641.,癌性贫血影响预后,肿瘤乏氧影响化疗疗效,NatureReviewCancerVOL4:437,2004,乏氧区血液供应差，抗癌药物到达乏氧区受影响；乏氧区细胞增殖减慢，化疗敏感性下降；乏氧本身对肿瘤细胞的选择作用，对p53诱导细胞凋亡不敏感的细胞增多；有些化疗药物作用模拟放疗作用；乏氧使多个耐药基因上调。,肿瘤乏氧：抵抗放射治疗,NatureReviewCancerVOL4:437,2004,Caroetal.Cancer2001;91:221421,贫血增加死亡危险,贫血降低生存率（肺癌）,贫血降低生存率（宫颈癌）,术后局控率(%),无贫血组(n=231),手术后(年),0,20,40,60,80,100,0,5,1,2,3,4,贫血组*(n=27),*Hb13g/dl(men),12g/dl(women),Lutterbach.etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;48:134550,回顾性研究258名喉癌,5年生存率:p=0.003,贫血降低肿瘤局控率（喉癌）,月,Hckel28(Suppl8):3641,52%的患者PO210mmHg其中68%的患者PO25mmHg,贫血降低生存率（头颈部肿瘤）,乏氧影响放疗疗效（头颈部肿瘤）,癌性贫血的诊断与评估-发生率与影响因素-影响患者生活质量-抵抗临床抗肿瘤治疗-降低患者生存率癌性贫血的治疗与进展-治疗选择-循证医学证据-最新治疗进展,主要内容,EuropeanCancerAnaemiaSurvey(ECAS)TreatmentofAnaemia,ECASdata*Withorwithoutiron*Withorwithoutironortransfusions,Notreatment61.1%,Ironalone6.5%,Epoetin*17.4%,Transfusion*14.9%,Ludwigetal.EurJCancer2004;40:2293306,欧洲15367癌症病人贫血：Hb12g/dl,EPO持续平稳提高Hb值,0,30,60,90,120,150,180,210,sterborg.MedOncol1998;15(Suppl1):S479Ludwigetal.NEnglJMed1990;322:16939,Hb(g/dl),治疗天数,8,12,14,10,4,6,Epoetin,Transfusions,EPO治疗,优势-治疗轻度中度贫血1,2-治疗符合正常生理4-持续平稳地提高Hb值3-通过维持较高的Hb目标值改善生活质量-良好的耐受性4-较输血更方便-促进红细胞生成不足-只有大约2/3的病人有效4-说明书用药剂量提高Hb慢，约4周,1.Ludwigetal.HematolJ2002;3:121303.Ludwigetal.NEnglJMed1990;322:169392.Rizzoetal.JClinOncol2002;20:40831074.SeminOncolVol25(suppl7):2,1998,NCCN癌性贫血临床指南,*Hb1011g/dL,建议EPO治疗；Hb10g/dL,强烈推荐EPO治疗,贫血无症状无危险因素,贫血无症状有危险因素,有症状的贫血,观察周期重新评估,Hb11g/dL*输血（根据指征）和/或EPO治疗,考虑EPO治疗,PracticeGuidelinesinOncology:CancerandTreatment-RelatedAnemia.Version2.2007.Availableat:.,NCCN癌性贫血临床指南（续）,-10,000UTIW或40,000UQW-补铁：根据需要（当铁蛋白100ng/mL,转铁蛋白饱和度20%时）-4w无反应者增加剂量10000U增加到20000UTIW40000U增加到60000UQW-最佳Hb=12g/dL,2.25mcg/kgQW或3mcg/kgQ2W或200mcgQ2W补铁：根据需要（当铁蛋白100ng/mL,转铁蛋白饱和度20%时）6w无反应者增加剂量最佳Hb=12g/dL,化疗影响红细胞系功能和EPO生产,EPO,O2,RBCs,红骨髓,循环RBCs,肾脏,化疗的肾毒性钝化EPO生成,红细胞生成的模型（TheKouryandBondurantmodeloferythropoiesis）,Kouryetal.Transfusion1990;30:673674.Cazzolaetal.Blood1997;89:42484267.,BeutlerE.In:WilliamsHematology.6thed.2000:355-368.,EPO刺激,5Days,红细胞生成和EPO功能,EPO与EPOR结合，使EPOR形成双链EPOR双链发生结构改变，双链的酪氨酸蛋白酶2彼此靠近活化，进而磷酸化STAT5系统启动，PI3激酶及EPR/MAP激酶信号通路启动抗凋亡基因BCL-2高表达，RBC生存时间延长,LungCancer(2003)41,S133-S145,巨噬细胞,+EPO,-EPO,EPO防止红系祖细胞凋亡并作用于红细胞生成的全过程,CFU-E,红细胞,GATA-1,EPO临床治疗进展,Study1（Glaspy等，n2342）：150IU/kg，SC，TIWStudy2（Demetri等，n2370）：10000IU，SC，TIW病例数：4712例，其中可评价病例=4298例病人分组：-含铂类化疗方案组：1601例-非铂类化疗方案组：2697例End-point:-EPO对Hb的影响-Hb的变化对病人QOL的影响,EPO说明书方案10000IU*TIW,Glaspy研究：美国4298例2项研究分析,OncologistVol7:126,2002,Glaspy研究：美国4298例2项研究分析,Hb(g/dl),*所有组与基线相比,P0.007,差异明显#所有组与前一个月相比,P0.007,差异明显,*#,*#,*#,*#,OncologistVol7:126,2002,EPO说明书方案10000IU*TIW,A.无铂化疗组,能级水平,卧床时间减少,日常活动能力,工作能力,*p0.001#p0.05,*,*,*,*,#,Glaspy研究：美国4298例2项研究分析,生活质量改善评分,OncologistVol7:126,2002,EPO说明书方案10000IU*TIW,B铂剂化疗组,*p0.001#p0.05,能级水平,卧床时间减少,日常活动能力,工作能力,*,*,*,*,#,Glaspy研究：美国4298例2项研究分析,生活质量改善评分,OncologistVol7:126,2002,EPO说明书方案10000IU*TIW,JCOVol19:2865,2001,375例恶性肿瘤病人A.Hb1.5g,随机分组（2:1),EPO组：251例EPO150-300IU/Kg每周3次共用12-24周,安慰剂组：124例用法同上,Littlewood等报道：欧洲13个国家73个肿瘤中心参加的大型III期临床研究。,EPO说明书方案10000IU*TIW,375例患者:31%乳腺癌、16%NHL、15%MM主要终点：-治疗4周后需要输血的患者比例次要终点：-Hb从基线到末次测量结果之间的差值-反应率（血红蛋白上升2g/dl且与输血无关，即测定前的28天未输血）-QOL的变化和生存率安全性：通过病人自主报告或对研究者提问的回答来监测,Littlewood期临床:Epoetinalfa治疗接受无铂化疗的癌性贫血,JCOVol19:2865,2001,EPO说明书方案10000IU*TIW,EPO组降低输血率:25%versus39.5%EPO组生活质量明显改善：包括能级水平、日常活动能力、改善乏力EPO组延长生存趋势(p=0.13)：-中位生存时间:17moversus11mo-1-year:60%versus49%Coxregressionanalysis:HR1.3(p=0.052),Littlewood期临床:Epoetinalfa治疗接受无铂化疗的癌性贫血,JCOVol19:2865,2001,EPO说明书方案10000IU*TIW,治疗期间Hb值变化情况,JCOVol19:2865,2001,Littlewood期临床:Epoetinalfa治疗接受无铂化疗的癌性贫血,EPO说明书方案10000IU*TIW,美国600个社区诊所进行的化疗+EPO的临床研究病例数：3012例EPO的用法：4万U/次，每周一次如果4周后Hb1g/dL，增加剂量到6万U/次，每周一次连用4个月评估终点：EPO每周一次的疗效,JCOVol19:2875,2001,Janice研究：美国社区3012例40000IU/周化疗+EPO,EPO说明书方案40000IU*QW,JCOVol19:2875,2001,输血率,Hb（g/dl）,n=2964n=2763n=2474n=2071n=1715,Janice研究：美国社区3012例40000IU/周化疗+EPO,EPO说明书方案40000IU*QW,JCOVol23:2606,2005,EPO说明书方案40000IU*QW,JCOVol23:2606,2005,EPO说明书方案40000IU*QW,EPO新剂量方案,目标达到下列各项(vsEPO标准剂量)较短时间增加Hb更高的反应率早期识别对EPO无反应者和标准剂量一致的中性成本我们完成这些目标了吗?,终末期癌症病人(“HomeCare”Patient)：在Italy输血适应症：Hb2g/dl,OncologistVol9:459,2004,EPO新剂量方案：5次200,000IU,EPO新剂量方案：5次200,000IU,OncologistVol9:459,2004,NCCN2007v.3EPO治疗指南推荐方案（1）,60,000IUQW8W120,000IUQ3W研究概述：Proof-of-conceptstudy非髓性恶性肿瘤贫血(Hb11g/dL)平均基线Hb=10.1g/dLN=20起始剂量=60,000UnitsSCQW用药8周后，与基线相比Hb2g/dL进入维持阶段维持剂量=120,000UnitsSCQ3W治疗持续时间24weeks,PattonJ,etal.Oncologist.2004;9:90-96.,*ForpatientswhodidnotreceivetransfusionsWeek4andWeek8valuesrepresentmeanHbduringinitialonce-weeklydosingphaseByWeek12,10patientshadcommencedQ3WmaintenancedosingHbvaluesareroundedtonearest0.1g/dL;QWepoetinalfawasreducedto40,000Unitsin7patients;Q3Wepoetinalfawasreducedto100,000Unitsin2patients,MeanHbIncreased1.01.1g/dLatWeek4and2.91.9g/dLatWeek8*,MeanHb(g/dL),60,000IUQW8W120,000IUQ3W,PattonJ,etal.Oncologist.2004;9:90-96.,60,000IUQW8W120,000IUQ3W,Q3WDosingMaintainedMeanHbLevels,Baseline=Hbatentryintomaintenancephase*n=numberofpatientswithanHbvaluerecordedforagivenweek;thismaynotbethesameasthenumberofpatientsstillonstudyorthenumberofpatientsreceivingstudydrugthatweek;Hbvaluesareroundedtonearest0.1g/dL,MeanHb(g/dL),12.8,13.3,12.6,13.1,13.3,WeeksofMaintenanceTherapy,PattonJ,etal.Oncologist.2004;9:90-96.,NCCN2007v.3EPO治疗指南推荐方案（2）,epoetinalfa80,000IUQ2W310例实体瘤患者epoetinalfa80,000UQ2Wor40,000U