《脂蛋白讲》PPT课件

,Obesityisaproblemformanypeopleinwesterncountries.,扬州小胖墩是十年前三倍,国家公布的2010年度国民体质监测报告报告显示，我国学生的肥胖、近视、龋齿等问题严重，需要重视。,“欧碧”体重35公斤，被人们称为“世界最重腊肠犬”,是正常的腊肠犬体重的2倍还多。由于过度肥胖，它看上去就像一个大肉球，短小的四肢根本无法承受自身体重，健康也受到威胁。在主人瓦纳塔的陪伴下开始了减肥。它将通过节食以及游泳等运动减去多余脂肪。主人希望它最终能够减去一半体重。,Obmice,冠状动脉性心脏病简称冠心病。指由于脂质代谢不正常，血液中的脂质沉着在原本光滑的动脉内膜上，在动脉内膜一些类似粥样的脂类物质堆积而成白色斑块，称为动脉粥样硬化病变。这些斑块渐渐增多造成动脉腔狭窄，使血流受阻，导致心脏缺血，产生心绞痛。,动脉粥样硬化(ASAtherosclerosis)“动脉粥样化”一词源于拉丁语，意思是“充满粥样脓液的肿瘤”,动脉粥样硬化是一种多因子病，涉及基因、环境、代谢等诸多因素.我国约有1亿高血压患者，每年新发生脑卒中病例约300万，心肌梗死60万人，心脑血管病死亡人数约260万，平均每小时死亡300人。更令人担忧的是，心脑血管病发病和死亡人群日益呈现年轻化趋势，30岁左右发生心肌梗死和脑卒中的已屡见不鲜，15岁以上人群高血压患病率约为14，比30年前增加了一倍。,图是一例严重冠状动脉粥样硬化，实际上它把冠状动脉的表面全部覆盖了。其表面有广泛的钙化，尤其在右侧的腔变狭窄了。,【动脉粥样硬化血栓形成】,Lumen,LipidCore,Fibrouscap,Shoulder,Intima,Media,Elasticlamin,Internal,External,【动脉粥样硬化斑块的结构】,【AS与CHD发病进程】,【动脉粥样硬化的发病机理】,脂源性学说,内皮细胞损伤学说,受体缺失学说,细胞因子学说,氧化学说,癌基因学说,在其他危险因素的存在下胆固醇总量的增加对于冠心病(CHD)发病率的影响,引自Framingham的研究,六年中每千人的冠心病发生数,血清胆固醇（mg/dL）,低水平的高密度脂蛋白,吸烟,高血压,高血糖,无其他危险因素,导至AS的病因环境因素:高脂膳食,缺乏运动,吸烟等遗传因素:肥胖,糖尿病,LDL/VLDL升高,LP(a)升高HDL低,等等,高脂血症和高脂蛋白血症,高脂血症和高脂蛋白血症有什么症状1、型高脂蛋白血症，此型临床见于小儿或非肥胖非糖尿病青年严重高甘油三脂血症患者，可反复发生胰腺炎、肝脾肿大、脂血性视网膜炎及发疹性黄瘤。2、型高脂蛋白血症，本型多见于家族性高胆固醇血症，少数继发于甲状腺机能低下。3、型高脂蛋白血症，本型常见于家族性或见于未控制的糖尿病，易并发冠心病。4、型高脂蛋白血症，本症常肥胖，有糖尿病或高尿酸血症，但无黄瘤。5、型高脂蛋白血症，本型多见于成人、肥胖、高尿酸血症及糖尿病患者，饮酒，服用外源性雌激素及肾功能不全可加重本病。,【高脂血症临床表现】,脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和周围血管病等家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎,【高脂血症的诊断标准】,NCEPATPIII(2001),USA,CleemanJI.JAMA,2001;285:2486-2497,【高脂血症的诊断标准】,高脂血症诊断标准(1997),中国,高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志：1997,分类按脂蛋白及血脂改变分六型,按病因分：原发性(病因不明)继发性(继发于其他疾病),?高脂血症和高脂蛋白血症,什么原因引起高脂血症和高脂蛋白血症1、原发性高脂血症和高脂蛋白血症：罕见，属遗传性脂代谢紊乱疾病。2、继发性高脂血症和高脂蛋白血症：常见于控制不良糖尿病、饮酒、甲状腺功能减退症、肾病综合征、肾透析、肾移植、胆道阻塞、口服避孕药等。高脂血症是严重威胁人类健康的疾病，所导致的心脑血管疾病而造成的死亡超过了恶性肿瘤。与西方国家不同的是，我国的高脂血症中4/5都是高甘油三酯血症，而不是以高胆固醇为主，而高甘油三酯血症是动脉粥样硬化的独立危险因素之一.,遗传性缺陷,迄今已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷，并阐明了其与某些高脂蛋白血症的关系及上述疾病发病的分子机制。,脂蛋白肾小球病,脂蛋白肾小球病的发病机制尚未完全阐明，多数认为与脂质代谢异常有关。本病与家族性型高脂血症有许多相似之处：血浆总胆固醇、三酰甘油以及apoE水平均升高，电泳显示前脂蛋白带增宽，有肾病综合征的表现等。本病的apoE基因表现型杂合子apoE2/2为主，故认为这种异构体也存在着与脂蛋白受体结合能力缺陷而致血浆脂蛋白水平升高。有学者从apoE异构体氨基酸分析发现这些异构体的一级结构不同，其145位精氨酸被脯氨酸所取代，从而推测是否由于氨基酸的更换，影响到载脂蛋白结构以至影响到脂蛋白的结构，从而容易在肾小球内沉积，直接造成肾小球的损伤。,高血脂、高血压与高血糖被称为“三高”，是威胁糖尿病患者健康与生命的主要危险因素。三者密切相关，高血脂可加重糖尿病，所以糖尿病患者除治疗高血糖外，还需要调节血脂，是减少糖尿病患者死亡率和致残率的关键。,糖尿病与血脂的关系,糖尿病患者血脂、或脂蛋白有什么变化？,甘油三酯水平升高（极低密度脂蛋白升高）高密度脂蛋白水平降低胆固醇水平升高（低密度脂蛋白水平升高）糖尿病患者这些变化是引起糖尿病患者容易发生动脉硬化（血管病变）的主要原因。,发生在心脏，就引起冠心病；发生在脑，就会出现脑中风；如果堵塞眼底血管，将导致视力下降、失明；如果发生在肾脏，就会引起肾动脉硬化，肾功能衰竭；发生在下肢，会出现肢体坏死、溃烂等。高血脂可引发高血压、诱发胆结石、胰腺炎，加重肝炎、导致男性性功能障碍、老年痴呆等疾病。最新研究提示高血脂可能与癌症的发病有关。,血脂异常的危害,第一篇蛋白质,第二章脂蛋白第一节血脂第二节血浆脂蛋白第三节载脂蛋白第四节脂蛋白受体（以LDL受体为例）第五节脂蛋白（a）,蛋白质的分类,*根据蛋白质组成成分,*根据蛋白质形状,非蛋白质部分如:糖,脂,脂蛋白（lipoproteins）,与蛋白质结合在一起形成的脂质-蛋白质复合物。脂蛋白中脂质与蛋白质之间没有共价键结合，多数是通过脂质的非极性部分与蛋白质组分之间以疏水性相互作用而结合在一起。脂蛋白内的蛋白质组分称为载脂蛋白。人体脂蛋白代谢的任一环节的失调都可能导致高脂血症或高脂蛋白血症在动脉粥样硬化众多的发病因素中，血浆脂蛋白代谢异常与它的关系最为密切,血浆脂蛋白运输脂质的蛋白,在血浆中的存在形式:脂蛋白(lipoprotein,Lp)脂蛋白的蛋白质部分载脂蛋白（apolipoprotein,apo）特殊：从脂肪组织中动员入血的脂肪酸，常与清蛋白结合，不列入血浆脂蛋白,脂蛋白颗粒,血浆脂蛋白的结构,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,类脂lipoid,脂类lipids,脂类：脂肪及类脂的总称，是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体所利用的有机化合物。,脂类的分类：,第一节血脂,一、脂类的概念及分类,血脂,组成：甘油三酯(triglyceride,TG)磷脂(phospholipid,PL)胆固醇(cholesterol,Ch)游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)来源：a.外源性:从食物中摄取的脂类b.内源性:机体自身合成,甘油三脂,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,甘油磷脂,甘油,胆固醇(cholesterol)结构,固醇共同结构(环戊烷多氢菲)动物胆固醇(27碳),第二节血浆脂蛋白(lipoprotein),分类按电泳法：CM前按超速离心法：CMVLDLLDLHDL其余：IDL;Lp(a),【脂蛋白】,电泳法利用各种血浆脂蛋白在电场中迁移速率不同而进行分离的方法影响因素：颗粒及电荷大小,前,密度梯度超速离心法根据脂蛋白在一定密度的介质中进行超速离心时漂浮速率不同而进行分离的方法关键步骤：形成密度梯度,超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应名称,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径(nm),5,10,VLDL,HDL2,乳糜微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Lp(a),CM残粒,密度(g/ml),【脂蛋白的大小】,RyeKAetal.Atherosclerosis1999;145:227-238.,组成分类,A-IHDL,A-I/A-IIHDL,A-IIHDL,形状分类,饼形,球形,大小分类,HDL2b,HDL2a,HDL3a,HDL3b,HDL3c,【HDL的亚分类】,组成,CM：含TG最多，蛋白质含量最少，主要为apoB48VLDL：含TG也多，但蛋白质含量高于CM，主要为apoB100、CI、CII、CIII02LDL：含胆固醇及其酯最多，几乎只含apoB100HDL：蛋白质含量最多，主要为apoAI及apoAIILp(a):脂质成分类似于LDL,但多含一分子apo(a),Humanplasmalipoproteins,TG,CE,FC,Apo,9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,1%,47%,12%,610%,801000nm,3080nm,【富含TG的脂蛋白】,CM,VLDL,PL,LDL,HDL,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,【富含胆固醇的脂蛋白】,TG,CE,FC,Apo,PL,结构,1.特点甘油三酯及胆固醇酯构成内核；载脂蛋白、磷脂及胆固醇等兼性分子以单分子层借助其非极性的疏水基团与内核相连，而极性的亲水基团位于表面2.举例：LDL的结构,载脂蛋白B族,Cutawayviewofalow-densitylipoprotein(LDL)complex,脂蛋白的代谢(Metabolism),乳糜微粒(CM,Chylomicron),主要含有外源性甘油三酯，是运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式。正常人血浆中的乳糜微粒空腹12小时后就被完全清除，不是动脉粥样硬化的主要危险因素，但容易诱发胰腺炎。,极低密度脂蛋白(VLDL,VeryLowDensityLipoprotein),是运输内源性甘油三酯的主要形式。正常人极低密度脂蛋白大部分代谢变成低密度脂蛋白。这类脂蛋白由于携带胆固醇数量相对较少，且它们的颗粒相对较大，不易透过血管内膜，因此，正常的极低密度脂蛋白没有致动脉硬化作用，像乳糜微粒一样也不是冠心病的主要危险因素，极低密度脂蛋白代谢产生的中密度脂蛋白具有致动脉硬化作用。VLDL大小为30-80nm，含有甘油三酯、胆固醇、胆固醇酯和磷脂，TG占50左右，蛋白质部分为ApoA、A、B100、C、E等。VLDL在肝脏合成，利用来自脂库的脂肪酸作为合成材料，其中胆固醇来自CM残粒及肝自身合成的部分。,低密度脂蛋白(LDL,LowDensityLipoprotein),LDL是富含胆固醇的脂蛋白，其胆固醇主要来自从CE转运的高密度脂蛋白中的胆固醇。目前认为血浆中LDL的来源有两条途径：主要途径是由VLDL异化代谢转变而来；次要途径是肝合成后直接分泌到血液中。LDL的降解是经LDL受体途径进行代谢，当低密度脂蛋白过量时，它携带的胆固醇便积存在动脉壁上，久了容易引起动脉硬化。因此低密度脂蛋白被称为“坏的胆固醇”。,高密度脂蛋白(HDL,HighDensityLipoprotein),比较富含磷脂质，在血清中的含量约为300mgdl。其蛋白质部分，A约为75，A约为20。由于可输出胆固醇促进胆固醇的代谢，所以作为动脉硬化预防因子而受到重视。HDL主要由肝和小肠合成。肝合成的新生HDL以磷脂和ApoA为主。在LCAT作用下，游离胆固醇变成胆固醇酯，脂蛋白则变成成熟球形HDL3，再经LPL作用转变成HDL2。HDL可将蓄积于末梢组织的游离胆固醇与血液循环中脂蛋白或与某些大分子结合而运送到各组织细胞，主要是肝脏。实际上是胆固醇逆转（RCR），RCT促进组织细胞内胆固醇的清除，维持细胞内胆固醇量的相对衡定，从而限制动脉粥样硬化的发生发展，起到抗动脉粥样硬化作用。,血浆脂蛋白-LDL,HDL,Lipoproteins功能：详见P48-49表2-2;a.CM:转运外源性甘油三酯及胆固醇酯；b.VLDL:转运内源性甘油三酯；c.LDL:将肝合成的内源性胆固醇转运至肝外组织；d.HDL:参与胆固醇的逆向转运,MetabolismofLipoproteins乳糜微粒(CM)的代谢,【CM代谢】,TG,CE,TG,FC,PL,FFA,ApoE-R,肠壁细胞,FC,HDL,CM,CM残粒,LPL,激活,FFA,MetabolismofLipoproteins极低密度脂蛋白(VLDL)的代谢,【VLDL、IDL、LDL代谢】,CM残粒GLU脂肪动员肝脏合成,CM残粒LDL转运肝脏合成,LPL,CETP,FFA,激活,VLDL-R,脂肪组织与肌肉,B-RE-R,组装,HDL,VLDL,IDL,LDL,SR-A,FFA,LPL,肝外细胞,LDL-R,LDL-R,MetabolismofLipoproteins低密度脂蛋白(LDL)的代谢,【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用】,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,PDGFFGFM-CSFEF-1,细胞增殖、退化,RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.,MCP-1,穿越,VCAM-1ICAM-1,粘附,SR-A,O2-O2-,多不饱和脂肪酸双链断裂,ApoB,氧化,共轭双烯,修改LDL表面结构,交联,LDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI受体识别,Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792,【什么是ox-LDL?】,新近发现HDL,VLDL等都有氧化型存在.,MetabolismofLipoproteins高密度脂蛋白(HDL)的代谢,A-I,Liver,CE,CE,FC,LCAT,FC,Bile,SR-BI,ABCA1,Macrophage,MatureHDL,NascentHDL,A-I,FC,CE,FC,【胆固醇的逆向转运(RCT)】,【HDL的亚型和RCT】,大小分类,HDL2b,HDL2a,HDL3a,HDL3b,HDL3c,胆固醇逆转运系统,HDL-C(好的)LDL-C(坏的),【脂蛋白代谢】,小肠,LPL,合成,E-R,合成,TG,HDL,TG水解,TG水解,LPL,VLDL-R,TG水解,LPLHTGL,B-R,E-R,SR-A,LDL-R,激活,CE,CE,FC,CE,FC,合,成,LCAT,LCAT,脂肪组织与肌肉,肝外细胞,CE,HDL-R,【脂蛋白的生理功能】,LDL转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,CHD与HDL水平,KannelWB.AmJCARDIOL1983;52:9B-12B,美国成年人中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的分布,RF=危险因素DatafromNHANES,1988-1994,：降脂治疗可降低65岁以上人群冠心病发病率,100,160,220,RiskofCHD,HDL-C(mg/dL),LDL-C(mg/dL),25,45,65,85,GordonTetal.AmJMed1977;62:707-714.,【LDL-C、HDL-C与CHD发病危险率的关系】,KannelWB.AmJCardiol1983;52:9B12B.KannelWB.AmJCardiol1987;59:80A90A,Total-C/HDL-Cratio,【HDL-C与CHD发病危险率的关系】,FraminghamStudy,【脂蛋白的临床意义】,CM可能与AS有关。,VLDL水平升高是CHD的危险因子。,IDL一直被认为具有致AS作用。,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,Whenhormonessignaltheneedforenergy,fattyacidsandglycerolarereleasedfromtriglyceridesstoredinfatcells(adipocytes)andaredeliveredtoorgansandtissuesinthebody.,第三节载脂蛋白(apolipoprotein),一,分类：A（AI、AII、AIV及A）B（B100及B48）C（CI、CII、CIII02及CIV）DE(a)J,【载脂蛋白】,【载脂蛋白】,Humanplasmaapolipoproteins,【载脂蛋白的生理功能】,二,Apolipoproteins结构,功能及含量P50表2-3;三,Apolipoproteins结构,性质及分布P51表2-4;,四,脂蛋白载脂蛋白的分离分析测定技术,超速离心密度梯度电泳纸;琼脂糖;聚丙烯酰胺(PAGE);等电聚胶(IEF);双向电泳;免疫印迹(WesternBlot)层析分子筛;亲合;离子交换;免疫定量测定圆周免疫扩散;免疫火箭电泳;ELISA;免疫浊度;免疫化学发光;放射免疫受体分析,四,脂蛋白载脂蛋白的(火箭电泳)免疫测定,载脂蛋白结构1.研究方法一级结构：蛋白质序列分析法cDNA序列分析法高级结构：核磁共振X射线晶体衍射等2.结构共性:双性-螺旋结构（amphipathic-helix）,五,载脂蛋白的基因结构1.基因定位,2,载脂蛋白AI、AII,AIV、CI、CII、CIII及E的基因结构示意图,2.基因结构特点共同特征:AI;AII;AIV;CII;CIII;E4个外显子,3个内含子前3个外显子核苷酸产长度接近推测同属1个基因家族特殊:apoB100;apoD;apo(a)apoB基因43Kb,29个外显子,28内子apoD信号肽区无内含子;3个内含子apo(a)外显子10-45,内含子11-46,载脂蛋白合成的特点1.载脂蛋白(apo)均以具有信号肽的前载脂蛋白（pre-apo）或前载脂蛋白原(pre-pro-apo)的形式被合成信号肽的结构特征:18-27肽;氨基端正电荷;羧基端有肽酶作用点;信号肽中段疏水;aa序列相似.2.载脂蛋白合成后的修饰异构体产生的原因:糖基化;脂酰化;磷酸化;酶解.,载脂蛋白b基因结构以及apob100与apob48合成示意图,第四节脂蛋白受体,定义:膜上糖蛋白;高亲和性;介导摄取;引发调节功能a.参与脂蛋白代谢b.参与视黄酸和类固醇的内吞性摄取,如Megalinc.参与体内细胞信号的传递，如LRP、VLDL-R及apoE-R2,已发现的脂蛋白受体,LDL受体家族(LDL-receptor)清道夫受体家族(Scanvenger-receptor)脂解激活受体(Lipolysis-Stimulated-receptor),LDL受体(apoB/E受体),LDL受体的发现:Goldstein和Brown等1973年发现LDL受体的发现揭示了胆固醇代谢的调节机理，被誉为脂代谢研究的里程碑.1985诺贝尔生理医学奖存在:肝;肾上腺皮质;睾丸;卵巢等作用:2/3LDL经此途经清除,NobelPrizeAlert:1985,MichaelS.Brown,JosephGoldstein,AReceptor-MediatedPathwayforCholesterolHomeostasis,LDL在内小体的酸性环境中与LDL受体分离1.含受体部分的小泡成再循环小泡，又回到细胞表面LDL受体的再循环途径2.LDL被运送到溶酶体，并被溶酶体内的酶类分解，载脂蛋白（主要为apoB100）降解成氨基酸，胆固醇酯则被酸性酯酶水解为游离胆固醇,低密度脂蛋白受体代谢途径：,LDL主要功能:将内源性胆固醇转运至肝外组职LDL受体的功能结合LDL或其它含apoB100或apoE的脂蛋白，内吞入细胞以获得脂类，主要为胆固醇50%LDL在肝脏经LDL受体途径降解影响LDL的生成速率以及VLDL代谢，并能在CM代谢中发挥作用,LDL受体的结构人LDL受体:由839个氨基酸残基组成的单链多肽包括:蛋白部分(分子量约为93kD)18个O-连接糖链2个N-连接糖链总分子量:约115kD,LDL受体与VLDL受体结构示意图,受体包括5个结构域,域I：配体结合域1.位于N末端(约300个a.a.,其中有47个cys)2.含7个重复序列(各含6个cys)，所有42个cys均形成二硫键，使结合域的结构牢固、稳定3.重复序列的羧基末端序列：Asp-Cys-X-Asp-Gly-Ser-Asp-Glu带负电荷的酸性氨基酸形成的负电荷簇为LDL受体的结合位点,与配体apoE和apoB100中带正电荷的Arg或Lys结合4.各重复序列有不同的结合特性，可以结合不同的配体,受体包括5个结构域域II：EGF前体同源域1.约含350个a.a.,该序列与小鼠EGF前体有同源性2.有5个重复序列(每个含25个a.a.，其中11个高度保守)3.与LDL受体的再循环途径有密切关系,受体包括5个结构域域III：含O-连接糖链的结构域1.含48个a.a.2.富含有羟基侧链的Ser或Thr(共有18个)，并与糖分子连接构成O-连接糖链，成簇的糖链对LDL受体可能起支撑作用,受体包括5个结构域域IV：跨膜域含22个疏水a.a.，依赖其疏水基团与膜脂双层的疏水部分相互作用域V：胞浆域1.含50个a.a2.序列Asn-Pro-X-Tyr是受体定位于被覆陷窝（coatedpit）所必需,LDL受体基因,LDL受体基因突变典型病例：家族性高胆固醇血症功能缺陷：1.用抗体或其他方法无法检得LDL受体2.LDL受体不能或迟缓地转移到细胞表面3.LDL受体不能结合LDL4.受体结合LDL后不能内移,家族性高胆固醇血症,患儿男,10岁6个月。因自幼皮肤多发黄色脂肪瘤,其弟弟2岁,于出生后1岁多皮肤出现同样黄色赘生物,分布部位、性状与患儿相同。,实验室检查示高胆固醇血症,其胆固醇超过正常值上限2倍以上,最高时为正常值的5倍。家系调查发现,患儿之父血清总胆固醇(TC)5.84mmol/L;患儿之母TC9.48mmol/L;患儿之弟弟TC19.24mmol/L,均明显高于正常参考值上限。该患儿符合纯合子家族性高胆固醇血症(FH)的诊断。FH的治疗和预防纯合子FH药物治疗几乎是无效的。患儿家族进行了三代共22人家系谱的调查,发现有11人为FH杂合子。,LDLreceptorfamily,LDLreceptorVLDLreceptorLDLreceptorrelatedprotein(LRP)apoEreceptor-2,LDL的非受体代谢途径,血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox-LDL)可被清除细胞。即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavengerreceptor,SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。,LDL的氧化修饰,LDL的修饰在内皮下间隙，被俘获的天然的LDL可能经历两种形式的修饰-衍化（ApoB-100的糖基化、氧化（ApoB-100被过氧化物作用），分别形成衍化的LDL和氧化的LDL。,【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用】,【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用】,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,PDGFFGFM-CSFEF-1,细胞增殖、退化,RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.,MCP-1,穿越,VCAM-1ICAM-1,粘附,SR-A,【ox-LDL引起动脉粥样硬化的机理】,沉积在动脉粥样斑块上的脂质是来源于血浆中低密度脂蛋白(LDL)。胆固醇及其酯在血管壁内的聚集很可能与两条途径有关:一是依靠内皮细胞(和血管壁内的其他细胞)膜上的特异性受体进行的主动摄取;二是经过非受体途径被动性进入,如在严重内皮损伤时。血管壁内和动脉粥样硬化损伤处的所有主要细胞都能氧化LDL,产生氧化型LDL(Ox-LDL)。但是,在动脉样硬化的早期阶段,内皮细胞对LDL的轻度氧化可能是至关重要的。轻度氧化的LDL或微小修饰的LDL(mmLDL)在引起单核细胞、巨噬细胞聚集方面具有启动因子的作用。巨噬细胞吞噬了大量的Ox-LDL后就衍变成泡沫细胞，巨噬细胞或泡沫细胞内的脂质饱和后,无论破裂与否,都可释放大量的活性物质,加速病变的进展。泡沫细胞逐渐增多并融合，形成脂质条纹，继而发展为成熟的粥样斑块。,清道夫受体结构示意图,第五节脂蛋白（a）,Lp(a)的组成1.脂质成分:与LDL相似含量:TG高于LDL，Ch低于LDL2.蛋白质apoB100和apo(a)以二硫键相连注：Lp(a-)不含apo(a)仅含apoB100的Lp(a)颗粒,Lp(a)脂蛋白电泳及扫描图谱,Lp(a)的性质密度:1.031.10kg/L分子量:4.65.6106电泳位置:前Lp(a)的结构核心:疏水性脂质外周:包绕蛋白质和磷脂复合物,apo(a)的分子结构N-末端疏水信号序列Kringle-4拷贝(1537个)Kringle-5拷贝(1个)胰蛋白酶样区(1个)Kringle：约由80个氨基酸残基组成，富含Cys，并含有3个内部二硫键，形成一种形状颇似丹麦蛋糕结构,载脂蛋白（a）表型,Identificationof34Apolipoprotein(a)Isoforms:DiferentialExpressionofApolipoprotein(a)AllelesbetweenAmericanBlacksandWhitesBiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,Volume191,Issue3,31March1993,Pages1192-1196S.M.Marcovina,Z.H.Zhan