2016-ASCO进展-肺癌抗血管生成

,2016ASCO肺癌研究进展,抗血管生成治疗研究进展,Abstract：8513顺铂-依托泊甙联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌(SCLC)的意大利多中心随机III期研究:GOIRC-AIFAFARM6PMFJM研究,ItalianmulticenterphaseIIIrandomizedstudyofcisplatin-etoposidewithorwithoutbevacizumabasfirst-linetreatmentinextensivestagesmallcelllungcancer(SCLC):GOIRC-AIFAFARM6PMFJMtrial,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,背景,顺铂或卡铂+依托泊甙（PE）是SCLC的标准治疗方案SCLC仍然是一种缺乏治疗方法的疾病，近三十年未见突破性进展SCLC中微血管数量1和VEGF过表达2导致新生血管形成，并且与患者预后差相关贝伐珠单抗治疗广泛期SCLC的II期临床研究显示出较好的治疗效果3,Lucchietal.EurJCardio-ThoracicSurg2002StefanouDetal.HistolHistopathol2004Spigeletal.JClinOncol2011Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,GOIRC-AIFAFARM6PMFJM研究,由AgenziaItalianadelFarmaco（AIFA）发起的III期、多中心意大利研究（EudraCT2007-007949-13）,主要终点：总生存时间（OS）次要终点：有效率（RR），无进展生存时间（PFS），毒性统计检验：假设对照组1年累计生存率为40%（mOS为9个月），如果试验组比对照组相对死亡风险减少40%，则认为试验组效果更好。这相当于贝伐组1年累计生存率58%,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,关键入组/排除标准,组织学或细胞学证实的广泛期SCLC（没有混合SCLC和NSCLC），包括恶性胸水者年龄18岁，ECOGPS2，预期寿命12w既往未接受全身治疗、免疫治疗或生物治疗的SCLC适当的血液、肝脏、肾脏功能无2级咯血史无症状或经治脑转移患者可入组（随机前4周经头颅CT或MRI证实）无肺肿瘤空洞证据在治疗开始前4周无手术、重大外伤史使用贝伐珠单抗的其他排除标准（血栓或出血性疾病，未控制的高血压，目前或近期使用过全剂量口服或肠外抗凝剂或溶栓剂进行对症治疗）,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,流程图,2009.112015.12,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,人口统计学及基线特征,*CE：顺铂+依托泊甙；ECOG：EasternCooperativeOncologyGroup,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,治疗情况,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,有效率（RR）,NE：NotEvaluated，无法评估,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,PFS,中位随访35个月,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,HR:0.7295%CI0.54-0.971年PFS率:CE11.5%vs.CE+贝伐珠单抗18.4%,随访时间(月),PFS,P=0.030,OS,中位随访35个月,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,HR:0.7895%CI0.58-1.061年生存率:CE24.9%vs.CE+贝伐珠单抗36.7%,OS,随访时间(月),P=0.112,亚组分析及维持治疗的影响,时间相关分析显示维持治疗对OS影响显著（HR=0.6095%CI：0.40-0.91；似然比检验，P=0.011）,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,0.5,1.5,2,1,女性,男性,性别,65岁,65岁,年龄,0,1,ECOGPS,2,因素,62,136,118,80,107,74,17,n,0.98,0.60,0.86,0.56,0.71,0.74,1.14,HR,0.136,0.173,0.701,P,0.5,1.5,2,1,女性,男性,性别,65岁,65岁,年龄,0,1,ECOGPS,2,因素,62,136,118,80,107,74,17,n,1.55,0.55,0.99,0.55,0.68,0.98,1.35,HR,0.003,0.058,0.350,p,PFS,OS,毒性,*上述所列事件为每个治疗组中至少有3%的患者发生的事件根据卡方检验验证异质性或Fishers精确检验未发现3/4级蛋白尿或出血事件,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,结论,贝伐珠单抗联合铂类+依托泊甙一线治疗广泛期SCLC显著提高PFS，毒性可耐受然而，就主要研究终点OS而言，贝伐珠单抗组仅有数值上的增加，并未达到统计学意义抗血管生成治疗在SCLC中的应用需进一步研究,Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513,NSCLC：9082一项比较卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗(或卡铂/紫杉醇)联合或不联合西妥昔单抗用于晚期非小细胞肺癌的随机III期研究：SWOGS0819研究联合或不联合贝伐珠单抗的结果,OutcomesforPatientsTreatedwithorwithoutBevacizumabonSWOGS0819:ARandomized,PhaseIIIStudyComparingCarboplatin/PaclitaxelorCarboplatin/Paclitaxel/BevacizumabwithorwithoutConcurrentCetaximabinPatientswithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).,ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.,背景,贝伐珠单抗联合化疗可改善经选择的晚期非鳞NSCLC患者的生存；贝伐珠单抗在某些特定人群中的获益遭到质疑,最佳的选择标准具有争议；S0819研究是一个III期临床研究，主要考查含铂双药化疗联合EGFR单克隆抗体西妥昔单抗治疗晚期NSCLC，与EGFR-FISH作为共同主要研究终点；我们假设基于以下不同情况,患者在S0819研究中将会有不同治疗结果:是否接受贝伐珠单抗的治疗不接受贝伐珠单抗治疗的原因(研究方案规定的禁忌症或医生患者的选择,ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.,研究设计,晚期NSCLC患者N=1313可获得肿瘤组织,R,紫杉醇卡铂*贝伐珠单抗,紫杉醇卡铂西妥昔单抗*贝伐珠单抗,*贝伐珠单抗,西妥昔单抗*贝伐珠单抗,共同主要研究终点：OSPFS（EGFRFISH）,分层因素：是否接受贝伐珠单抗治疗吸烟状态：目前/既往/从不分期：M1avsM1b,ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.,研究设计,贝伐珠单抗排除标准：50%鳞状细胞癌；肺空洞性病变；咯血（1/2茶匙）；中枢神经系统转移（直到2013年6月被修改）；未愈合的伤口、瘘管、骨折、胃肠道穿孔或脓肿；出血体质或凝血功能障碍；抗凝治疗，凝血功能障碍，血小板抑制剂或INR1.5；贝伐珠单抗也可以由患者或研究者决定不予使用,ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.,研究设计,进行亚组分析比较基线特征和治疗结果：使用贝伐珠单抗（BI）vs未使用贝伐珠单抗（BE）由研究方案决定的BE组（BE-Inappropriate)vs患者或研究者选择的BE组（BE-Choice）,ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.,未接受贝伐珠单抗治疗的原因（n=759）,ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.,研究结果,OS,80%,100%,40%,20%,ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.,研究结果,HR=0.80(0.67-0.96)P=0.02,FISH+患者OS,ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.,研究结果,PFS,OS,HR=0.84(0.69-1.04)P=0.11,HR=0.78(0.64-0.94)P=0.01,80%,100%,60%,40%,20%,0%,0,12,24,36,48,60,80%,100%,60%,40%,20%,0%,0,12,24,36,48,60,时间(月),PFS(%),时间(月),OS(%),ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.,研究结论,S0819研究中，使用贝伐珠单抗的晚期NSCLC患者相较于未使用者会有更好的生存获益，此结果和ECOG4599一致EGFRFISH+患者中，BI组相较于BE组有更好的生存获益BI，BE-Choice和BE-Inappropriate组患者人口学特征相似相较于接受贝伐珠单抗治疗的患者，BE-Choice组和BE-Inappropriate组患者反应率和生存期结果相似尽管EGFRFISH阳性不是提高非鳞NSCLC患者疗效的相关因素，但却是鳞状NSCLC的相关因素（Abstract9090）,ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.,NSCLC：9005每周紫杉醇联合贝伐珠单抗对比多西他赛二、三线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌NSCLC：III期研究IFCT-1103ULTIMATE结果,Weeklypaclitaxelplusbevacizumabversusdocetaxelassecondorthird-linetreatmentinadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC):ResultsfromthephaseIIIstudyIFCT-1103ULTIMATE,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,背景,二线化疗治疗NSCLC疗效有限：ORR10-14%PFS2-3个月在体外研究中，紫杉醇和贝伐珠单抗显示出协同的效应；在乳腺癌和卵巢癌中，紫杉醇联合贝伐珠单抗改善了ORR和PFS。,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,Shakedetal.CancerCell2008;Milleretal.NEnglJMed2007;Povedaetal.JClinOncol2015,背景,在非鳞非小细胞肺癌（NSq-NSCLC）中一线紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗改善了PFS和OS回顾性分析提示，每周紫杉醇联合贝伐珠单抗（wPB）一线以外治疗有抗肿瘤活性（确证的ORR为15%）,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,Sandleretal.NEnglJMed2006Habbetal.LungCancer2013,ULTIMATE：研究设计,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,主要终点：研究者评估的PFS，每8周评估一次次要终点：ORROS交叉至对方组的患者的PFS安全性QOL（LCSS）,主要入排标准,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,入组标准年龄18岁，PS0-2非鳞病理既往2线治疗进展后既往接受含铂化疗及培美曲塞化疗后允许既往接受过贝伐珠单抗排除标准既往接受过紫杉类化疗有症状脑转移有咳血史、大血管浸润,统计学设计,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,假设分层log-rank检验中位PFS有1.5个月的提高（从2.5个月到4个月）双侧水平0.05，效能0.8入组时间2年，随访时间1年计划入组164例患者,流程图,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,从2013年5月至2014年8月,wPB治疗结束(n=108)进展：n=60死亡：n=10研究者决定：n=5毒性：n=26患者选择：n=2并发病：n=5,退出研究(n=2)进展：n=1研究者决定：n=1,DOC治疗结束(n=55)进展：n=43死亡：n=3研究者决定：n=3毒性：n=3患者选择：n=2并发病：n=1,基线特征,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,血液毒性,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,非血液毒性,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,8周时的缓解率,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,PFS,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,中位随访22.7个月,0,5,10,15,20,25,时间(月),PFS,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,wPB中位PFS时间:5.4个月，95%CI:4.6-7.1N=55DOC中位PFS时间:3.9个月，95%CI:2.7-5.3N=111HR=0.620.44-0.87P=0.006,森林图（PFS）,AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.,1,1.5,2.5,0.5,0,2,3,Favours