生物治疗大会总结ppt课件.ppt

第十四次中国生物治疗大会会议总结,NK细胞的研究进展,免疫治疗的进展,肿瘤转移的研究进展,免疫治疗的展望,1,2,3,4,2,一、免疫治疗的进展,3,随着现代医学及生命科学的不断进步，对肿瘤的认识持续深入，肿瘤的治疗理念日益更新。在“精准医学”概念的指引下，现在已经出现了更多以明确诊断或治疗靶点为目的的研究。,4,2015年1月底，美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中宣布了一个生命科学领域新项目精准医疗计划，致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，目的是让所有人获得健康个性化信息。2月8日，白宫官网发布了精准医疗计划的4大细节。“所谓精准医疗，是指根据个体基因特征、环境以及生活习惯进行疾病干预和治疗的最佳方法。”,5,6,肿瘤学的热点和研究-肿瘤微环境,肿瘤微环境：肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系。它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的（核与胞质）内在环境有关。肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌，改变和维持自身生存和发展。肿瘤与环境，两者既是相互依存，相互促进，又是相互拮抗，相互斗争的。它是现代肿瘤生物学的一个关键和核心的问题。近年来，由于肿瘤细胞学和分子生物学的进展，人们对肿瘤和环境的相互关系有了更加深入的了解。这不仅对于认识肿瘤的发生、发展、转移有着重要的意义，而且对于肿瘤的诊断、防治和预后亦有重要作用。,7,8,9,肿瘤是一种组织（间质、血管、间质细胞、免疫组织、生物因子），不仅仅是一堆肿瘤细胞；肿瘤侵润的免疫细胞、间质细胞及所表达的生物因子活性介质等与肿瘤细胞共同构成肿瘤微环境。肿瘤微环境-肿瘤发生发展的基础；抵御免疫监视的堡垒；攻击肿瘤免疫的武器。负性免疫分子是肿瘤微环境中抑制抗肿瘤免疫反应的关键因素。,10,11,2013年六大值得关注的科学领域之一：肿瘤免疫治疗,12,肿瘤的免疫治疗方案主要包括4种，即：免疫调节剂、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞、抗体（靶向药物）。,13,抗肿瘤免疫应答七大过程,抗肿瘤免疫应答有七个关键环节，针对各个环节可以制定不同的治疗策略。,14,一、肿瘤细胞抗原释放化疗、放疗及免疫治疗有利于肿瘤细胞抗原释放，使免疫细胞识别肿瘤细胞。,15,二、肿瘤抗原提呈制备DC疫苗，在体外处理DC细胞，使DC细胞能够识别肿瘤抗原并在体内向免疫杀伤细胞提呈。,16,三、免疫效应细胞活化针对T细胞的抗肿瘤活性难以活化的问题，目前在制备过继性T细胞时，经过肿瘤抗原和细胞因子的刺激，T细胞恢复了一定的肿瘤杀伤能力。,17,四、T细胞识别肿瘤细胞CAR-T细胞在嵌入了肿瘤抗原之后，能够对具有该抗原的肿瘤细胞进行有效的杀伤，但是目前CAR-T细胞仅仅在血液系统肿瘤中取得了良好的疗效。,18,限制CAR-T细胞在实体瘤中的应用的主要因素是实体瘤的微环境远比血液系统肿瘤要复杂得多。CAR-T细胞难以完全浸润肿瘤组织，另外即使能够浸润，也受到免疫抑制因素的影响，并且由于实体瘤微环境具有特殊的代谢情况，CAR-T细胞难以存活。,19,五、T细胞受到抑制免疫系统存在防止反应过度而产生组织损伤的负反馈调节机制，PD-1和CTLA-4是其中的重要成员之一。,20,免疫卡控点（immunecheckpoints）:是近年发现的一组介导免疫调节的重要分子，如负性B7家族分子：PD-L1（B7-H1）/PD-1、B7-H3、B7-H4和CTLA-4以及Tim3等。免疫卡控点是免疫系统固有的维持自身免疫耐受和机体免疫稳态、避免组织损伤、调节适度的外周免疫应答的众多抑制分子，是机体免疫系统在长期进化过程中逐步建立的调节机制，在免疫应答中的适时终止中发挥极为重要的作用。负性BH7家族共刺激分子作为肿瘤卡控点是肿瘤微环境构成及免疫逃逸中的关键分子。,21,PD-1最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。目前，PD-1的配体被证实有2个，分别是PD-L1和PD-L2，PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞，活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。在许多人类瘤组织中均可检测到PD-L1表达水平明显上调，且PD-L1表达水平和患者的临床及预后密切相关。,22,A.当T细胞不表达PD-1时，T细胞与抗原递呈细胞相互作用，使T细胞活化扩增并分泌活化细胞因子，作用于肿瘤细胞则表现为对肿瘤细胞的杀伤；B.活化后的T细胞开始表达PD-1，当其与抗原递呈细胞或肿瘤细胞上的配体PD-L1结合后，PD-1传递的抑制信号就会抑制T细胞的增殖和活性细胞因子的分泌，使T细胞功能降低，多数肿瘤细胞即通过这种机制逃避免疫细胞攻击；C.如果用药物阻断PD-1和PD-L1间的相互作用，就可以恢复T细胞的活性和杀伤癌细胞的能力图1PD-1在T细胞活化、衰老及应答功能过程中发挥作用的示意图1,23,同为CD28家族成员，PD-1与细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4，CTLA-4)在免疫反应中都起着负性调节作用。但不同的是，T细胞激活后，CTLA-4一般在24h内可以诱导性表达，而PD-1的诱导性表达时间则较长。除此之外，功能上B7/CTLA-4途径主要负责限制、终止淋巴器官幼稚T细胞的活化;而PD-L1/PD-1途径则主要负责外周炎症部位T淋巴细胞、B淋巴细胞以及骨髓细胞活化和免疫效应功能的限制和终止。,24,使用抗PD-1和抗CTLA-4药物解除卡控点对免疫细胞的抑制，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。但目前这两种药物都仅在少数几种实体瘤中观察到了较好的疗效。,25,二、肿瘤转移的研究进展,26,侵袭和转移是肿瘤的主要生物学特征之一，临床上大多数的癌症患者均存在转移。转移主要是由于微小潜伏病灶的存在，而目前的主要治疗手段都针对原发肿瘤细胞，难以对微小潜伏病灶进行有效的杀伤。一旦发生转移，肿瘤患者的临床症状将变得难以控制。,27,目前对于肿瘤转移的机制已经有所了解，并针对某些关键环节开发了相关药物，比如VEGFR抑制剂和EGFR抑制剂等。然而大量的相关实验结果证实，这些药物对于控制转移收效甚微。,28,29,早在1889年，Paget教授就提出了肿瘤的“土壤与种子”假说，部分地解释了肿瘤的发展和转移机制。2005年Lyden教授在总结了一个多世纪以来对肿瘤转移的研究结果，并提出了“转移前微环境”。,30,转移前微环境的成分及形成十分复杂。众所周知，低氧环境有利于肿瘤细胞的生长，一方面使肿瘤细胞能够分泌肿瘤源性的分泌因子，诱导骨髓产生骨髓源性细胞，进而募集VEGFR1+造血干细胞和CD11b+髓源性细胞，另一方面能够募集髓源性抑制细胞、Treg、肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关中性粒细胞，使器官形成有利于肿瘤转移的微环境。,31,另外肿瘤细胞还可以在转移之前对巨噬细胞进行“预活化”来制造有利于免疫逃逸的环境。,32,肿瘤分子靶向肽1（tumormoleculartargetingpeptide1,TMTP1）是最近发现的一种微小转移病灶表达的具有一定特异性的肽。TMTP1与肿瘤细胞的归巢有关，因此可有效地反应肿瘤细胞在机体内各组织器官内的走向。,33,以TMTP1为基础开发药物，将有利于清除微小转移病灶，甚至是处于休眠状态的潜伏肿瘤细胞。目前已有大量研究在开发与TMTP1偶联的药物，在治疗转移性肿瘤方面取得了一定效果。,34,在小鼠模型上的实验已经证实使用TMTP1，能够特异性标记盆腔转移病灶和转移淋巴结。该实验结果表明此项技术若能应用于临床，将有利于精确清除转移病灶，减小切除范围，减少器官功能损害。,35,三、NK细胞的研究进展,36,NK细胞能够以非MHC限制性的抗体依赖性方式杀伤肿瘤细胞，因此体外活化NK细胞也是目前正在研究的治疗方式之一。,37,经基因技术处理，以田志刚教授为首的研究团队已经成功建立了能够于体外永生的NK细胞系，并着手进行相关实验。经体外实验发现这部分NK细胞具有更强的肿瘤杀伤能力。目前已经开始了相关的临床试验，但是在临床试验中尚未观察到较好的疗效，这可能是由于体内微环境过于复杂。,38,TIGIT（TcellimmunoglobulinandITIMdomain），即T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序，也表达在NK细胞上，是一种抑制性受体，能够抑制NK细胞的活性。在肿瘤浸润的NK细胞中，随着时间的增加，TIGIT的表达水平逐渐提高。,39,TIGIT基因敲除显著增加了肿瘤浸润NK细胞的数量，恢复了部分肿瘤监视能力。小鼠模型中，在阻断TIGIT功能后，结肠癌、乳腺癌和化学诱导的纤维肉瘤的生长明显受到抑制。,40,四、免疫治疗的展望,41,建立疗效评价体系和多种治疗手段联合仍然是免疫治疗最亟待解决的问题。寻找有效的疗效预测指标也是拓展免疫治疗应用的重要因素之一。解决CAR-T等新技术在实体瘤中的应用、发展新的免疫抑制分子阻断药物也是目前重要的研究方向。,42,疗效预测方面：由于NKG2D能够与肿瘤细胞膜上的MICA配体结合，通过结合转接蛋白传递活化信号攻击靶细胞，所以肿瘤组织高表达MICA的患者对CIK细胞治疗比较敏感。,43,同样地，高表达MICA的患者对NK细胞治疗也比较敏感。因此，患者肿瘤中MICA的高表达可作为肿瘤患者对CIK、NK细胞治疗适应症的选择指标之一。,44,发现更多与PD-1类似的卡控点，如现在热门