第十五章抗帕金森ppt中枢神经系统药理概论.ppt

药理学,内蒙古医学院药学院,第十五章抗帕金森病和治疗老年性痴呆药,第一节抗帕金森病药,第二节治疗老年性痴呆药,【特点】进行性,是一种慢性锥体外系疾患;退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状;高龄性,发病年龄多在50岁以上。,帕金森病(Parkinsonsdisease,PD),【症状】1.静止性震颤2.肌僵直(面具脸、关节僵硬)3.运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。,【病因】原发性（帕金森病）：氧化应激自由基学说O2-，OH破坏DA能神经细胞膜功能继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、利舍平、脑外伤、病毒性脑炎、老年脑动脉硬化、CO中毒等所致。,【病理特征】黑质病变,黑质-纹状体DA能神经元受损,(),(+),(),根据以上发病机制，提出PD治疗思路,1.增强中枢DA神经功能补充DA递质（L-dopa）促DA释放（金刚烷胺）激动DA受体（溴隐亭、吡贝地尔）2.阻断中枢胆碱受体,拟多巴胺类药,中枢性抗胆碱药,左旋多巴（L-dopa)【药动学】口服吸收快；经肝代谢,L-dopa,DA,多巴脱羧酶,1中枢,99外周,【药理作用与临床应用】1.抗帕金森病L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。,抗PD特点：奏效慢，用药23周后出现体征的改善，16个月后疗效最强。对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患者疗效差。对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症状疗效差。,2治疗肝昏迷肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（伪递质），防碍正常神经功能。用L-dopa后，在脑内转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。,鱼,【不良反应】左旋多巴在外周生成DA所致。1胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食（DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致）2心血管反应：部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心动过速、心绞痛、心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）,3精神症状失眠、焦虑、幻觉、谵妄等（与DA过度兴奋中脑-边缘系统有关）4左旋多巴长期用药如吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现。,【药物相互作用】1维生素B6：为多巴脱羧酶辅基，加速L-dopa代谢而降低其疗效2利舍平：耗竭DA，降低L-dopa疗效3抗精神病药：阻断中枢DA受体，除降低L-dopa疗效外，还可引起帕金森综合征,卡比多巴（carbidopa）苄丝肼（benserazide）,两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂，且不易通过血脑屏障减轻L-dopa副作用，增强L-dopa疗效,复方制剂心宁美（L-dopa：卡比多巴1：10）美多巴（L-dopa：苄丝肼1：2）联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（7080%）,金刚烷胺（amantadine）机制：促进黑质-纹状体DA能神经元释放DA；抑制DA再摄取；激动DA受体；较弱的抗胆碱作用。溴隐亭（bromocriptine）机制：激动黑质-纹状体DA神经通路的多巴胺受体。吡贝地尔（piribedil）机制：直接激动多巴胺受体,苯海索又称安坦（Artane）【药理作用】阻断中枢M受体，减弱纹状体中Ach的作用。抗震颤疗效好，改善僵直及动作迟缓较差。,【临床应用】轻症患者；不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；抗精神病药引起的锥体外系反应。【不良反应】阿托品样作用：口干、散瞳、视力模糊（青光眼、前列腺肥大病人禁用）,第二节治疗老年性痴呆药血管神经性痴呆：30%阿尔茨海默病（AD）：70%以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。,老年性痴呆的临床表现,神经症状和体征,认知性症状,记忆,非认知性症状,精神和行为症状,失用,失认,失语,执行功能,AD的病理特征,大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结，常用脑功能恢复药治疗中枢胆碱能功能不足，常用胆碱能增强药治疗,胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐：第2代AchE抑制剂石杉碱甲：可逆性AchE抑制剂加兰他敏：对中枢的AchE选择性高卡巴拉汀：对中枢的AchE选择性高胆碱受体激动剂占诺美林：M1受体激动剂,第七章神经组织,前言,神经组织由神经细胞和神经胶质细胞组成。神经细胞是神经系统的结构和功能单位，也称神经元，1011。由胞体、突起和终末三部分组成。,功能：接受信息、整合信息和传导冲动。神经胶质细胞：数量庞大为神经原的10-50倍，功能为对神经原起支持营养保护绝缘等作用。,一、神经元形态多样胞体：细胞膜、细胞质、细胞核突起：树突、轴突终末：神经末梢,（一）神经元的结构1.胞体为神经原的营养和代谢中心分布：大脑和小脑皮质，脑干、脊髓的灰质和神经节。形状：圆形，锥形梭形和星形。构成：细胞膜，细胞质、细胞核。,（1）细胞核：位于胞体中央，大而圆，核被膜明显，常染色质多，故着色浅，核仁大而圆，owlseyelike（2）细胞质：核周质。LM，尼氏体及神经原纤维为其特征性结构。,尼氏体：Nisslbody，LM，强嗜碱性，均匀分布，在大神经原中呈粗大的斑快状，又称虎斑小体，在小神经原中，呈细颗粒状。EM，发达的RER，和游离核糖体。功能：合成蛋白质、酶类、肽类。,神经递质：是神经原向其他神经原或效应细胞传递化学休息的载体，一般为小分子物质，在神经原轴突的终末合成。神经调质：一般为肽类，能增强或减弱神经原对神经递质的反应，起调节作用。,神经原纤维：镀银染色，棕黑色细丝，交错排列成网，伸入树突及轴突内。EM，神经丝和微管。其他细胞器：线粒体，高尔基复合体，脂褐素。,（3）细胞膜：可兴奋膜，接受刺激，处理信息，产生和传导神经冲动。其性质取决于膜蛋白，包括各种离子通道等。,2.树突dendrite:一至多个，树状，主干，分支，树突内的胞质与核周质的结构基本相同，也含有尼氏体、RER、SER和神经原纤维等，树突棘dendriticspine。功能：接受刺激。,3.轴突axon:一个，细，直径均匀一致，通常由胞体发出，长数微米至1米以上。轴丘axonhilllock无尼氏体，浅染。轴膜axolemma,轴质axoplasm,神经丝，微管，SER、微丝，Mit.和小泡。,无SER，Rib.Golgi复合体。轴突起始段长15-25um，轴膜厚，膜下有电子密度高的致密层，易兴奋，是神经元产生神经冲动的其始部位。所以，轴突的主要功能是传导神经冲动。,轴突运输：轴突内的物质运输称为。分为慢速和快速两种。慢速运输：胞体内的新形成的神经丝、微丝、和微管缓慢地向轴突终末延伸。,快速运输：快速顺向运输和快速逆向运输。快速顺向运输：轴膜更新所需的蛋白质合成神经递质所需的酶，含神经递质的小泡和线粒体等由胞体向轴突终末运输。,快速逆向运输：轴突终末的代谢产物或由轴突终末摄取的物质（蛋白质、小分子物质或由临近细胞产生的神经营养因子等）逆向运输到胞体。,某些病毒或毒素：狂犬病毒、脊髓灰质炎病毒、带状疱疹病毒和破伤风毒素等。,（二）神经原的分类1.按神经元突起的数量，分三类：多极神经元双极神经元假单极神经元,2.按神经元轴突的长短，分二型：高尔基I型神经元高尔基II型神经元3.按神经元功能，分三类：感觉神经元运动神经元,中间神经元4.按神经元释放的神经递质和神经调质的化学性质，分五类：胆碱能神经元去甲肾上腺素能神经元,胺能神经元氨基酸能神经元肽能神经元,二、突触突触：神经元与神经元之间或神经元与效应细胞之间传递信息的部位称为。也是一种细胞连接。轴-树突触、轴-棘突触、轴-体突触；,化学突触和电突触。化学突触的结构：EM，突触由三部分构成即突触前成分、突触间隙和突触后成分。突触前膜和突触后膜，突触间隙宽15-30nm。突触前成分轴突终末。,突触小体突触前成分。突触小泡：圆形清亮小泡乙酰胆碱；小颗粒型小泡单胺类递质；大颗粒型小泡神经肽。突触素突触小泡表面的蛋白质，可将突触小泡连于细胞骨架,突触前后膜较厚，前膜胞质面附着有蛋白质形成的致密突起，后膜上有神经递质受体及离子通道。神经冲动在突触部位传递过程：神经冲动传至轴突终末；Ca2+通道开放进入；突出素,磷酸化；突触小泡脱离细胞骨架而移至前膜释放内容物；神经递质与后膜受体结合；后膜离子通道开放；突触后膜发生兴奋或抑制性突触后电位。兴奋性或抑制性突触。,三、神经胶质细胞在神经元与神经元之间，神经元与非神经细胞之间，除突触部位以外一般都被神经胶质细胞分隔、绝缘，以保证信息传递的专一性和不受干扰。,（一）中枢神经系统的神经胶质细胞四种：1.星形胶质细胞2.少突胶质细胞3.小胶质细胞4.室管膜细胞,1.星形胶质细胞astrocyte:最大，星形，核大而圆，浅染。胞质内含有胶质丝。突起伸展充填于神经元胞体及突起之间起支持和绝缘作用。可有脚板，形成胶质界膜。分泌神经营养因子，修补损,伤。分两种：纤维性星形胶质细胞及原浆性星形胶质细胞。2.少突胶质细胞：为中枢神经系统髓鞘形成细胞。分布于神经元胞体附近及轴突周围。胞体小，,核卵圆形，染色质致密。突起少。3.小胶质细胞：胞体最小，梭形或椭圆形，核小。单核吞噬细胞系统。4.室管膜细胞：立方或柱状，分布于脑室或脊髓中央管，形成脑脊液。,（二）周围神经系统的神经胶质细胞1.施万细胞Schwanncell:形成髓鞘，产生神经营养因子。2.卫星细胞satellitecell:被囊细胞。,四、神经纤维和神经（一）神经纤维神经纤维由神经元的长轴突和包绕它的神经胶质细胞构成。分为有髓神经纤维和无髓神经纤维。,1.有髓神经纤维（1）周围神经系统的有髓神经纤维：施万细胞呈长卷筒状包绕轴突构成髓鞘。郎飞结Ranviernode:有髓神经纤维上髓鞘呈间断,性地包绕轴突其间断部分轴膜裸露称为郎飞结，是有髓神经纤维传导神经冲动的关键部位。结间体：相邻郎飞结之间的一段髓鞘称结间体。髓鞘的化学成分和染色特性。,（2）中枢神经系统的有髓神经纤维：少突胶质细胞形成髓鞘。2.无髓神经纤维：（1）周围神经系统的无髓神经纤维（2）中枢周围神经系统的无髓神经纤维,神经纤维的功能：传导神经冲动。有髓神经纤维：跳跃式传导，快。无髓神经纤维：连续传导，慢。,（二）神经神经：周围神经系统的神经纤维集合在一起构成神经。神经外膜、神经束膜与神经内膜。,五、神经末梢神经末梢是周围神经纤维的终末部分，遍布全身，形成各种末梢装置，执行不同的功能。分两大类：感觉神经末梢和运动神经末梢。,（一）感觉神经末梢感觉神经末梢：是感觉神经元的周围突的末端，通常和周围的其它组织共同构成感受器。分如下四种：,1.游离神经末梢：痛觉、温觉、轻触觉。2.触觉小体：触觉。3.环层小体：压觉，震动觉。4.肌梭：肌张力和位置觉。,（二）运动神经末梢运动神经末梢：是运动神经元的轴突在肌组织和腺体的终末结构，支配肌纤维的收缩和调节腺体的分泌。