第十三章-半固体制剂.ppt

第十三章半固体制剂SemisolidPreparations,药剂学Pharmaceutics,1,半固体制剂内容,第一节软膏剂第二节眼膏剂第三节凝胶剂第四节栓剂,2,第一节软膏剂,软膏剂(Ointments)是系指药物与油脂性或水溶性基质均匀混合制成的半固体外用制剂.,活性成分基质组成添加剂（如防腐剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、增稠剂、皮肤渗透促进剂等）,软膏剂,3,Creams,4,一、概述,糊剂(Pastes)大量固体粉末适宜基质半固体外用制剂,含药量高、稠度大,溶液型软膏混悬型软膏剂乳膏剂(Creams),因药物在基质中的分散状态不同,软膏剂,水包油型(O/W)乳膏剂油包水型(W/O)乳膏剂,5,乳膏剂（Creams）或霜剂指具有一定稠度的乳剂型半固体制剂.冷霜制剂(Coldcreams)W/O乳膏剂冷霜中水相，有利于皮肤的水化，而外相(油相)是在皮肤上起覆盖、润肤作用.雪花膏（Vanishingcreams）为O/W型乳膏剂易于清洗，涂抹在皮肤上，几乎不留痕迹.,6,软膏剂特点热敏性遇热熔化，流动性增加流变形外力作用，粘度降低软膏剂应用局部全身,7,Transfersomeisahighlyadaptableandstress-responsive,complexaggregate.Itspreferredformisanultradeformablevesicle.Interdependencyoflocalcompositionandshapeofthebilayermakesthevesiclebothself-regulatingandself-optimising.,IDEAAGCo.GregorCevc,ATransfersome,8,Diractin,Diractincontainsaparticularlypotent,well-establishednon-steroidalanti-inflammatorydruginaTransfersomebasedsemisolid,creamysuspensioninawaterbase.InJune2007,SwissMedicapproveduseof100mgketoprofeninDiractinforthetreatmentofinflammationandpainrelatedtoosteoarthritis.On23July2008,IDEAAGwithdrewitsapplicationforamarketingauthorisationforDiractin,forthetreatmentofthesymptomsofinflammationandpainassociatedwithosteoarthritis.Oct.7,2009,IDEAAGpublicisedtwophaseIIIclinicalstudieswithDiractin(ketoprofen100mginTransfersomecarriers)andsuccessfulcompletionoftwolong-termstudieswiththeproduct.,9,二、软膏剂的基质,软膏剂基质性质、质量要求性质稳定无刺激性、不妨碍皮肤正常生理润滑具有吸水性易清洗良好的释药性能,油脂性基质乳剂型基质水溶性基质,基质的类型,10,1.烃类从石油中得到的各种烃的混合物，主要是饱和烃.,油脂类脂烃类,1）有黄、白两种，后者由前者漂白而得2）熔程：38603）适用于遇水不稳定的药物，但释药性、穿透性差，仅适用于皮肤表面病变4）仅能吸收5%的水，故不适于大量渗出液患处,（一）油脂性基质,凡士林（vaselin),固体石蜡和液状石蜡(paraffin),2）熔程：38603）调节稠度,11,（1）主要成分:胆固醇类棕榈酸酯及游离胆固醇类（2）熔程：3642（3）羊毛脂吸水性强，W/O乳剂基质；（4）常与凡士林合用,2.类脂类高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多与油脂性基质合用，可增加油脂性基质的吸水性.,1)羊毛脂(Woolfat),12,2)蜂蜡（beeswax）与鲸蜡（spermacetiwax）棕榈酸蜂（鲸）蜡醇脂，二者均为弱的W/O型乳化剂，可在O/W型乳剂基质中起增加稳定性的作用.特点：稳定，不易酸败,13,3.油脂类从动植物种得到的高级脂肪酸甘油酯及其混合物,麻油花生油棉籽油,常与熔点较高的蜡类融合,单软膏:蜂蜡:植物油=33:67,14,4.二甲基硅油（dimethicone),特点：粘度随温度变化小润滑性强应用乳膏剂润滑剂,15,聚乙二醇类（PEG）液体：分子量2000特点：溶于水，吸水性强将不同分子量的聚乙二醇按适当比例混合可以得到稠度适宜基质,（二）水溶性基质,16,FAPG基质,FAPG(fattyalcohol-propyleneglycol)处方:十八醇：15%45%，丙二醇:45%85%，PEG:15%特点制品润滑，白晰，柔软，是无水亲水性半固体，带有珠光，无水，但具有水洗性，适于易水解的药物；皮肤铺展性好，粘附性好，能形成封闭薄膜；不易水解，不易酸败，主要作为类固醇药物肤轻松皮肤外用制剂的基质.,17,1.皂类（新生皂）一价皂硬脂酸/油酸钠、钾、氨盐特点：降低水相表面张力较强，O/W不适于酸碱药物多价皂硬脂酸/油酸钙、镁、锌、铝盐特点：降低油相表面张力较强，W/O不适于酸碱药物,（三）乳剂型基质,18,2.脂肪醇硫酸（酯）钠类十二烷基硫酸钠(sodiumdodecylsulfate,SDS)月桂醇硫酸钠(SodiumLaurylsulfate,SLS）特点：乳化性较强用于：调节HLB(hydrophile-lipophilebalance),19,高级脂肪醇及多元醇酯类十六醇cetylalcohol及十八醇（octadecylalcohol）增加乳剂稳定性、稠度硬脂酸甘油酯（mono-ordi-stearin）亲油性较强，稳定性强,20,脂肪酸山梨坦（span）与聚山梨酯类(tween),SPAN80,Tween80-sorbitantrioleatepoly(ethyleneoxide)(w+x+y+zisapprox20),TWEEN80,特点：稳定、毒性、刺激性小,SPAN60,21,聚氧乙烯醚衍生物类平平加0(peregal0)-脂肪醇聚氧乙烯醚R-O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OH乳化剂OP-烷基苯酚环氧乙烷缩合物微黄至淡黄色粘稠液（25）可溶于各种硬度的水非离子O/W型乳化剂稳定、安全、刺激性小,22,三、软膏剂的处方设计,1.药物性质2.基质性质3.载药微粒4.皮肤性质5.软膏基质的评价与比较,23,四、软膏剂的制备,制备方法熔合法研和法乳化法,24,（一）熔合法（fusionmethod）先加温熔化高熔点基质，再加入低熔点其他组分，熔合均匀基质.加入药物搅拌均匀药物不溶于基质：研细的药物筛入基质，随加随搅拌，直至软膏冷却定形.,油脂性软膏的制法,25,二）研和法（trituration）将药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，用递加法（geometricmethod）加入其余基质，研匀即得.适用于不溶于基质、热敏性药物.常用工具是乳钵、软膏板及软膏刀，大量制备用滚筒研磨机、软膏机.,26,乳膏制法一般包括熔化过程和乳化过程：先将油性基质置水浴上于c.a.80熔化；将水性组分溶于水，加热至温度略高于油相，不断搅拌下缓缓加入熔化的油性基质中，保持温度510分钟，继续搅拌至冷凝成均匀乳状半固体.,（三）乳化法,27,药物加入的一般方法药物不溶于基质时：粉碎为细粉药物可溶于基质时：药物溶解相,28,乳膏基质处方实例,单硬脂酸甘油酯70g硬脂酸112.5g甘油85g白凡士林85g十二烷基硫酸钠10g对羟基苯甲酸乙酯1g蒸馏水加至1000g,取单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加热熔化，保持80；另取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水至另一容器中，加热至80，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝即得.,29,主药含量测定物理性质的测定刺激性稳定性药物释放、穿透及吸收的测定,软膏剂的质量检查,30,物理性质的测定熔程软膏剂的熔程以接近凡士林熔程（3860）为宜.稠度对属于非牛顿流体的软膏剂、乳膏剂，通常用插入度计测定稠度.酸碱度药典规定应检查酸碱度，以免产生刺激.物理外观软膏和基质应色泽均匀一致，质地细腻，无污物，无粗糙感.,31,刺激性测定在动物或人体上进行.稳定性粒度、装量、无菌、微生物药物释放度及吸收的测定1.释放度检查（表玻片法，Watchglassmethod）：在表玻片（直径50mm）与不锈钢网（18目）之间为铝塑质软膏池，半固体的制剂装入其中，有效释药面积为46cm2，采用药典中的桨法测定.2.体外试验法扩散池3.体内试验法,32,第二节眼膏剂,眼膏剂眼用乳膏剂眼用凝胶剂,眼用制剂,眼用液体制剂眼用半固体制剂眼用固体制剂,33,眼膏器具与包装材料处理眼膏剂的基质眼膏剂的制备,一、眼膏剂的制备,无刺激性常用基质：8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡根据季节与气温不同，可调整液状石蜡的用量，以调节软硬度.,必须采用无菌操作法当药物不溶于基质时，应将其粉碎成能通过九号筛的极细粉，以减轻对眼睛的刺激性.,眼膏剂的配制用具及包装材料都要进行灭菌处理.,34,金属性异物粒度重量差异装量微生物限度,二、眼膏剂的质量检查,35,处方乙基吗啡0.1g眼膏基质适量共制100g制法取乙基吗啡置于无菌乳钵中，加10ml注射用水溶解后，加入适量基质研磨吸收，再逐渐加入其余基质，研匀即得.作用本品可增加血流和淋巴循环，促进角膜混浊的吸收，用于实质性角膜炎及角膜混浊等.,【实例】乙基吗啡眼膏（狄奥宁眼膏）,36,第三节凝胶剂,一、概述凝胶剂(Gels)药物均匀分散于凝胶中形成的制剂.,乳胶剂乳剂型混悬型凝胶剂,凝胶剂,双相凝胶剂,单相凝胶剂,水性凝胶：胶浆剂油性凝胶,37,特点：涂布性好，不油腻，易洗除，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能，黏滞度小，故有利于药物的释放.缺点：润滑性较差，易失水，易霉变.,二、水性凝胶基质,卡波普carbomer纤维素衍生物cellulosederivatives,38,无油腻感，润滑舒适,卡波普carbomer为丙烯酸与丙烯基蔗糖交联形成高分子聚合物,Carbopol934Piscross-linkedwithallylsucroseandispolymerizedinsolventbenzene.,39,处方卡波普94010g乙醇50g甘油50g聚山梨酯802g羟苯乙酯1g氢氧化钠4g纯化水加至1000g制法将卡波普与聚山梨酯80及300ml纯化水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，加纯化水至全量，搅匀，即得.,【实例】卡波普水性凝胶基质,40,甲基纤维素（methylcellulose,MC）羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethycellulose,CMC-Na)粘度较大，易于失水,纤维素衍生物cellulosederivatives,41,水性凝胶剂的一般制法：水溶性药物先溶于部分水或甘油中，必要时加热以加速溶解；处方中其余成份按基质配制方法制成水性凝胶基质,将药物溶液与水性凝胶基质混合并加水至全量即得；对于不溶于水的药物，可先用少量水或甘油研细、分散后，再加入基质中搅匀即得.,水凝胶剂的制备,42,处方吲哚美辛10g交联型聚丙烯酸钠（SDBL400）10g聚乙二醇4000(PEG4000)80g甘油100g苯扎溴铵8g纯化水加至1000g制法取PEG4000和甘油置烧杯中微热至完全溶解，加入吲哚美辛混匀，SDBL400加入800ml水在乳钵中研匀后，将基质与PEG4000、甘油、吲哚美辛混匀，加入苯扎溴铵，搅匀，加水至1000g，搅匀即得.,【实例】吲哚美辛凝胶剂制备,（1）本品可消炎止痛，用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风等.（2）处方中PEG为透皮吸收促进剂，可使其经皮渗透作用提高2.5倍；甘油为保湿剂；苯扎溴铵为防腐剂.,43,粒度：180m重量差异装量微生物限度,四、凝胶剂的质量检查,44,栓剂(suppositories),系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂.,一、概述,第四节栓剂,45,栓剂的分类按腔道分按作用范围分按结构分,肛门栓：圆椎、圆柱、鱼雷形阴道栓：球形、卵形、扁鸭嘴形、尿道栓,局部作用、全身作用,普通栓、中空栓、双层栓,46,二、栓剂的基质及附加剂,药物栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中.不溶固体药物应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛.根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状.,47,栓剂基质应满足下列要求:室温时具有适宜的硬度,当塞入腔道时不变形、不破碎.在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液；对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性；性质稳定不妨碍主药的作用与含量测定；不因晶形的转化而影响栓剂成型；基质熔点与凝固点间距不宜过大，油脂性基质酸价在0.2以下，皂化价在200245间，碘价低于7；适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模.,48,油脂性基质,(1)可可豆脂（cocoabutter）天然脂肪酸甘油三酯（硬脂酸酯、棕榈酸酯、月桂酸酯和油酸酯）.由于所含各酸的比例的不同，所组成的甘油酯混合物的熔点及药物释放速度也不同.可可豆酯具有同质多晶的性质，熔程为3134，晶型稳定，熔点为34，在体温时能迅速融化在常温下为黄白色固体无刺激性，可塑性好，能与多种药物配伍而不发生禁忌.,49,(2)半合成脂肪酸甘油酯,天然植物油（如椰子或棕榈种子油等）水解、分馏所得C12C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯.具有保湿性熔点适宜不易酸败,半合成椰子油酯半合成山苍子油酯半合成棕榈油酯等硬脂酸丙二醇酯等,50,水溶性基质,甘油明胶（gelatinglecerin）用水、明胶、甘油组成按一定的比例（1:2:7）在水浴上加热溶和，蒸去大部分水，放冷后凝固而成.优点:弹性较强，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢地溶于分泌液中,故药效缓慢,持久.其溶解速度与明胶、甘油及水三者用量有关，甘油与水的含量越高则越容易溶解、且甘油能防止栓剂干燥变硬.,51,聚乙二醇类(polyethyleneglycols；PEG)也称碳蜡（carbowax）常用PEG1000、1540、4000、6000的熔点分别为3840、4246、5356、5563.不同分子量的PEG以一定比例加热融合，可制成适当硬度的栓剂基质.特点：本品无生理作用，遇体温不熔化，但能缓缓溶于体液中而释放药物.缺点：本品吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性，加入约20%的水，则可减轻刺激性.,52,聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类（polyoxyl40stearate）商品代号为“S-40”，商品名Myrj52，为水溶性基质.呈白色至徽黄色，无臭或稍具脂肪臭味的蜡状固体，熔点为3945；酸值2，皂化值2535.可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液体石蜡.,53,泊洛沙姆（Poloxamer）聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物随聚合度增大，物态从液体、半固体至蜡状固体，易溶于水，可用作栓剂基质.常用型号为poloxamer-188，Pluronic68,熔点为52.能促进药物的吸收并起到缓释与延效作用.型号188表示：聚氧丙烯的分子量为前两位数字乘以10，1810180；第三位数字乘以10为聚氧乙烯分子量占整个分子量的百分比即810%80%.,54,附加剂,(1)表面活性剂(2)抗氧化剂(3)硬度调节剂(4)吸收促进剂,55,三、栓剂的处方设计,全身作用栓剂直肠解剖生理直肠吸收途径影响直肠吸收的因素直肠吸收栓剂的处方设计局部作用栓剂局部用栓剂的特点局部用栓剂的处方设计,56,扩散,释放,吸收,药物扩散、溶解入直肠分泌液,药物从基质中释放出来,通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用,（一）全身作用的栓剂,用于全身作用的栓剂主要是肛门栓,57,1.作用特点是可部分避免或全部避免口服药物的首过效应,降低副作用、发挥疗效；不受胃肠PH或酶的影响；可避免药物对胃肠粘腹的刺激；对不能吞服药物的病人可使用此类栓剂；不能口服的药物可制成此类栓剂.,58,2.药物吸收途径,栓剂直肠给药吸收途径:通过直肠上静脉进入肝，进行代谢后再进入大循环；通过直肠中、下静脉和肛管静脉，进入下腔静脉,绕过肝脏而进入大循环.栓剂塞入距肛门口约2cm处给药总量50%75%的药物不经过肝.,59,3.影响直肠吸收的因素,1）生理因素2）药物的理化性质脂溶性与解离度脂溶性药物容易透过类脂质膜而被吸收，同时药物的吸收与解离常数有关.粒度：以未溶解状态存在于栓剂中的药物，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收.粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快.溶解度,60,4.基质对药物作用的影响,一般应根据药物性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收.如药物是脂溶性的则应选择水溶性基质；如药物是水溶性的则选择脂溶性基质，这样溶出速度快，体内峰值高，达峰时间短.,61,5.吸收促进剂及表面活性剂的作用,表面活性剂能增加药物的亲水性，能加速药物向分泌物中转移，因而有助于药物的释放、吸收，同时表面活性剂自身可以渗透细胞类质膜与类质膜的成分作用，改变其渗透性质.吸收促进剂可直接与肠粘膜起作用，改变生物膜的通透性，从而加快药物的转运过程.,62,局部作用的栓剂应选择熔化或溶解、释药速度慢的栓剂基质.水溶性基质制成的栓剂更有利于发挥局部药效:因腔道中液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质.如甘油明胶基质常用于起局部杀虫、抗菌的阴道栓基质.,（二）局部作用的栓剂,63,四、栓剂的制备,1.冷压法（coldcompressionmethod）此法采用制栓机制备，是将药物与基质的粉末置于冷却的容器内混合均匀，然后装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂，即得.机压模型成型者较一致、美观.,64,2.热熔法（fusionmethod）热熔法应用较广泛：将计算量的基质锉末用水浴或蒸气浴加热熔化，勿使温度过高，然后按药物性质以不同方法加入药物混合均匀，倾入冷却并涂有润滑剂模型中至稍为溢出模口为度.放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，开模取出.小量生产热熔后用手工灌模的方法；大量生产则用自动模制机器操作.一般用油脂性基质制备栓剂可采用任何一种方法，水溶性基质多采用热溶法，此外还有一种搓捏法，可用于临时搓制.,65,置换价(displacementvalue),药物的重量与同体积基质重量的