唑来膦酸及其临床证据

与骨组织稳固结合，使骨转换趋向平衡,3.纲要的再次完善,1.资料的搜集,年代：1970198019902000,唑来膦酸-独特的双氮结构与骨组织结合更强,R.GRAHAMG.RUSSELL,.N.Y.Acad.Sci.1068:367401(2006).R.GRAHAMG.RUSSELL.Pediatrics.2007,119Suppl2:S150-S162.R.GRAHAMG.RUSSELL,.OsteoporosInt(2008)19:733759,双磷酸盐衍生结构,R1主要参与双膦酸盐与骨矿化基质的结合；R2决定了其抗骨吸收活性唑来膦酸R1侧链是羟基，R2侧链具有独特的含双氮咪唑杂环结构：该结构使得药物与骨表面的结合力更强，很少的药物剂量就可达到强大的抗骨吸收作用,依替膦酸,氯屈膦酸,帕米膦酸,阿伦膦酸,利塞膦酸,依班膦酸,唑来膦酸,焦磷酸盐基础结构,唑来膦酸-独特结构带来的关键药理学特性,与羟基磷灰石的结合力1,0,1,2,4,3,与羟基磷灰石的结合力(L/molx106),氯曲依替利塞伊班阿仑唑来,IC50(mM),rhFPP合成酶2,体外研究：骨表面的强结合力更强的结合率持久的结合率持久的药物疗效低脱离率强大再吸收作用体外研究：强大的抗骨吸收作用更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡更低的用药剂量,NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.,阿仑伊班利塞唑来,双膦酸药物药理作用机制,双膦酸盐药物疗效强弱取决于,药物对破骨细胞FPP合成酶抑制作用强弱,药物与骨组织表面结合力强弱,双膦酸盐药物疗效持续性取决于,药物经过代谢循环再次被骨组织利用,药物在骨组织的局部循环,BP=bisphosphonatesCourtesyofProfessorM.Rogers.,药物在骨组织的循环使唑来膦酸具有长久疗效,6,高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面,R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21S25,注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物,独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力，从而具有更长作用周期:,连续使用3年可降低各部位骨折风险降低骨折手术后的再发骨折率和死亡率提升骨密度、改善骨转换指标改善骨重建和骨结构,疗效一、骨折、死亡率,降低关键部位骨折风险；降低骨折手术后的再发骨折率和死亡率；,唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床疗效,唑来膦酸治疗3年显著降低患者骨折风险（HORIZON-PFT）,BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.,唑来膦酸治疗3年显著降低患者椎体、髋部以及非椎体骨折风险，与安慰剂相比形态学椎体骨折风险降低70%、新发髋部骨折风险唑显著降低41%；非椎体骨折显著降低25%、临床椎体骨折风险显著降低77%；临床骨折风险显著降低33%，多发性形态学椎体骨折风险下降89%。,LylesKW,Colon-EmericCS,MagazinerJS,etal.NEnglJMed.2007,357(18):1799-1809.,唑来膦酸治疗3年，显著降低骨折术后的再发骨折率、死亡率,与安慰剂组比较，唑来膦酸组骨折风险：新发临床骨折风险下降35，临床非椎体骨折风险下降27%，临床椎体骨折风险下降46，但两组髋部骨折风险下降值没有统计学差异（P=0.18）。唑来膦酸盐组全因死亡率下降28%。,IF=55.873,(HORIZON-RFT),唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床疗效,疗效二、骨密度、骨转换指标,提升骨密度；改善骨转换指标；,BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.,唑来膦酸显著提升骨密度,3年结束时，与安慰剂相比唑来膦酸提升全髋BMD6.02%;唑来膦酸提升椎体BMD6.71%;唑来膦酸提升股骨颈BMD5.06%,全髋BMD,椎体BMD,股骨颈BMD,IF=55.873,(HORIZON-PFT),骨密度随时间变化趋势,唑来膦酸显著改善骨转换标志物,BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.,与安慰剂相比，唑来膦酸治疗可使骨转化标志物水平下降，并且这种效应可以持续。ZOL5mg治疗的患者6个月时-CTX、BSAP、P1NP水平显著下降，并且在研究期间维持在绝经前范围的下限以上。在所有时间点，与安慰剂相比都有显著差异(P2.13mmoL/L检查心电图：除外严重房颤人群；使用时患者充分水化（用药前后补水约500ml）；静脉滴注时间15分钟（建议缓慢静滴达1h）。,给药步骤及注意事项,唑来膦酸临床证据总结,快速改善骨转换指标，并持续维持在正常低限水平全面快速提升骨密度，显著改善骨结构快速降低各种类型以及各部位骨折风险降低患者死亡率整体安全性良好,唑来膦酸注射液（依固）：一年一次，使用方便，性价比高,RajCarmona，etal.PatientPreferenceandAdherence2009(3):189-190,唑来膦酸注射液（依固）“POWER”研究概况,唑来膦酸注射液（依固）“POWER”研究项目介绍,目前不良事件研究结果：依固与密固达不良事件无差异,29,不良事件：北京协和医院数据截止11月10日，北京协和医院入组25例受试者，22例受试者完成用药后14日随访其中密固达组12例，依