《胺的合成MA》PPT课件

1、药明康德新药开发有限公司，药明康德着作权所有，第一部分：胺的合成，经典有机合成反应讲座(6)，化学合成部执行主任：马汝建，2，胺的合成(概况)，药效基础是药物化学中的重要概念。 药效团的基本意义是当化合物的部分结构发生变化时，生物活性发生相应变化，而当其馀部分结构发生变化时，生物活性发生微小变化或不变化。 现代药物化学研究与设计已将胺类结构定位为最重要的药效基团之一。 已知除了对化合物生物活性的影响外，胺类结构对改善化合物的总水分配系数(即logP )也有重要作用，而游离的胺可以制备盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或有机盐等各种盐类结构，改善药物在生物体内的吸收和代谢。 从化学合成的角度来看，氨基的存在有利于多样性的产生，有利于优化过程的迅速进行。 胺作为一种非常有效的药物官能团存在于多种药物结构上。 上世纪两大重要药物：青霉素类药物和磺胺类药物以环化或磺化的胺基为核心药效基。 3，2 .胺的合成(分类)，现在的胺的合成也多种多样，根据分类，含氮化合物的还原反应，主要有硝基、酰胺、腈、叠氮、肼、羟胺和偶氮化合物等胺的烷基化和还原氨基化； 另外还有转位反应等。 4，3 .还原反应合成胺，3.1硝基还原、硝基还原是合成常用伯胺的方法，特别是芳香伯胺。 一般来说，最干净、简便的还原方法是利用Pd/C或RaneyNi进行氢化，因此一般提出尽可能用氢化还原的方法还原硝基。 分子内存在对氢化敏感官能团时：卤素(Cl、BrandI； f对氢化不敏感)、双键、三键的情况下，我们必须采用化学还原的方法，也可以用最典型的几铁粉还原、SnCl2还原、保险粉还原硝基，还原硝基时开始追踪反应时，多见反应点，实际上主要是硝基继续还原，将这些中间体完全还原至氨基。 通常，硝基化合物不还原氢化锂铝(LAH )，氢化锂铝(LAH )不能完全还原硝基，因此得到混合物，但不饱和的共轭硝基化合物可以还原氢化锂铝(LAH )或还原NaBH4-Lewis酸5，4 .硝基氢化还原反应合成胺例、4.1Pd/C氢化还原、4.1.1芳香族硝基Pd/C氢化还原例、4.1.2脂肪族硝基Pd/C氢化还原例、6， 4.2RaneyNi氢化还原、4.2.1芳香族硝基raneyin氢化还原例、4.2.2脂肪族硝基raneyin氢化还原例4 .硝基氢化还原反应合成胺例、7、 4.3硝基铁粉还原例、4.3.1芳香硝基铁还原例、4.3.2脂肪硝基铁粉还原例、4 .硝基氢化还原反应合成胺例、8，4.4硝基SnCl2还原例、4.4.1芳香硝基SnCl2还原例、4.4.2脂肪硝基SnCl2还原例4 .硝基氢化还原反应合成胺4.5不饱和硝基氢化锂铝(LAH )或NaBH4-Lewis酸还原， 4.5.1不饱和硝基氢化锂铝还原例、4.5.2不饱和硝基NaBH4-Lewis酸还原例、4.5.3硝基Raney-Ni还原例、4 .硝基氢化还原反应合成胺例、10.4硝基保险粉还原例、4 .硝基氢化还原反应合成胺例该方法也是比较简便且容易处理反应，11、4.7其他还原方法、4.7.1肼raneyin还原硝基例、4.7.2TiCl3还原硝基例、4 .硝基氢化还原反应合成胺例、12、5 .酰胺还原合成胺，另外，碳酰胺在LAH的还原条件下一般来说，BOC (叔丁氧基羰基)容易反应，中间体的精制也容易，因此常用于这种反应。酰胺还原也是合成氨基的常用方法之一，它常用于伯胺的单烷基化，一般将酰胺还原成胺的最常用方法是利用LAH进行加热回流。 但是，分子内存在对LAH还原敏感的官能团时，芳香环中存在卤素原子，特别是溴和碘时(在这种激烈的条件下容易脱卤)。 分子内存在其他碳酰胺等。 因此，此时需要温和的还原条件，目前常用的还原有硼烷还原、NaBH4-Lewis酸类还原、DIBAL还原等。 13、5.1LAH还原酰胺例子，lah还原酰胺一般在加热回流下进行，但也可以不在室温下回流； 反应的条件取决于原料的阻力。 反应例如下所示。5.2硼氮烷甲基硫化物还原酰胺例、5 .酰胺还原合成胺、14、5.3NaBH4-Lewisacid系还原酰胺、多种NaBH4-Lewisacid系可用于还原酰胺、NaBH4-BF3、NaBH4-AlCl3等，以下示出反应例5.3.1NaBH4-BF3系还原酰胺、5 .酰胺还原合成胺、15，5.3.2NaBH4-AlCl3系还原酰胺、5.2.3DIBAL还原酰胺、5.2.4伯胺被羧酰胺还原后单甲基化例、5 .酰胺还原合成胺、16 催化加氢和化学试剂还原可用于这种还原。 催化加氢的方法中最常用的催化剂是raneyyni，进而将raneyi作为催化加氢胺，将乙醇作为溶剂时，一般加入氨水，在该条件下微量的乙醇有时会被乙醛氧化，因此与产品还原氨基化而乙基化化学还原法多为LAH和烷基。 17，6.1RaneyNi催化氢化还原腈基例子、6.2RaneyNi-NH2-NH2催化氢化还原腈基例子、6 .腈基还原合成胺、18，6.3PtO2催化氢化还原腈基例子、6.4LAH还原腈基例子、6 .腈基还原合成胺6.6NaBH4还原腈基例子、6.5BH3还原腈基例子、6 .腈基还原合成胺、20，7 .叠氮还原合成胺、也可以通过叠氮还原进行还原的一般的烷基叠氮主要是烷基卤被叠氮基取代。 烷基醇也可以通过DPPA直接转化为叠氮烷基(一般为伯醇)。 多数文献采用叠氮酸与醇Mitsunobu以高收率得到烷基叠氮，但由于叠氮酸挥发性毒性，不推荐在实验室使用。 三元醇也可以通过TMSN3在路易斯酸的存在下转化为叔烷基叠氮。 通过7.1叠氮的合成、7.1.1烷基卤的置换合成烷基叠氮的例子、烷基卤的置换反应，原料和产品的一般极性不大，因此TLC的跟踪需要小心注意。用21，7.1.2磺酸酯取代合成烷基叠氮例子、用7.1.3dppa取代醇直接用烷基叠氮例子、用7 .叠氮还原合成胺、用22，7.1.4tmsn3取代的路易斯酸存在下的叔醇叠氮例子、用7 .叠氮还原合成胺常用的催化氢化催化剂为Pd/C、RaneyNi，分子内有对氢化敏感的卤素时，可以使用PtO2作为催化剂。 化学还原最温和的条件是用三苯基膦在湿四氢呋喃中进行还原，当然LAH也用于该还原。 7.2.1pd/c催化剂氢化还原烷基叠氮例子、7 .叠氮还原合成胺、24，7.2.2pd/baso4催化剂的氢化还原烷基叠氮例子、7.2.3pto2催化剂的氢化还原烷基叠氮例子7 .叠氮还原合成胺、25， 7.2.4raneyin催化剂氢化还原烷基叠氮例子、7.2.5pph3-THF-h2o系的烷基叠氮例子、7.2.6lah的烷基叠氮例子、7 .叠氮还原合成胺、26，8.Curtius重排合成胺(原理概要)、Curtius重排其机理为：首先酰氯转化为酰基叠氮，其加热位错脱离氮气的分子得到对应的异氰酸酯，异氰酸酯的水解和其他亲核试剂反应得到与胺对应的衍生物。初步的合成方法是将酸转化成相应的酰基叠氮。27、8.Curtius转位合成胺，后来Shiori(JACS，1972，94，6203 )等报道了DPPA和羧酸在室温下温和地生成酰基叠氮，用一锅法合成胺。 如果直接使用过量的酒精，或者直接将酒精作为溶剂使用，就可以得到对应的胺衍生物。 用苄醇可以进一步得到Cbz保护胺的叔丁醇可以进一步得到Boc保护胺。28、9.curius重排合成胺例、9.1酰基叠氮重排合成胺例、使用9.2dppa的胺例、29、9.curius重排合成胺例、使用9.3dppa和苄醇的Cbz保护胺例、使用9.4dppa和叔丁醇的Boc 由于叔丁醇活性低，一般使用叔丁醇作为溶剂，研究中发现在反应液中加入35当量的Boc2O可以抑制副反应，提高反应收率。30，10 .霍夫曼降解合成胺(原理概述)、霍夫曼降解可通过氧化将伯酰胺降解为碳原子数少的伯胺，其机理为：31，11 .霍夫曼降解合成胺的例子，11.1经典的Br2-NaOH类霍夫曼降解的例子，11.2NBS为氧化剂该条件比较激烈，随后有许多改进方法陆续报道，主要改进氧化剂和碱。 Keillor等人报告了1997年以NBS为氧化剂，以DBU为碱，在甲醇中回流25分钟，得到了甲氧基羰基保护的胺(JOC，1997，62，7495-7496 ).32，11 .霍夫曼分解合成胺例， 以11.3PhI(OCOCH3)为氧化剂进行霍夫曼分解的实例， 11.4NaClO是作为氧化剂的霍夫nn分解例(JACS、1958、965 )、11.5PhI(OCF3)2(BTI )是作为氧化剂的霍夫nn分解例，33、12.burgess试剂是直接将伯醇作为烷氧基羰酰胺(原理概要) 最近Wood等人报告了使用Burgess试剂将伯醇转化为对应的烷氧基羰基酰胺的机制： 34，12 .将Burgess试剂醇转化为烷氧基羰基酰胺的例子：33 13.Ritterreaction合成胺(原理概要)、叔碳或苄基位的碳正离子比较稳定，只要系统有合适的亲核试剂，碳正离子就能与这些亲核试剂反应。 利用这一点，在系统中加入腈、酰胺、叠氮等亲核剂作为胺源，可以制成各种胺和胺的衍生物。 36，14.Ritter reaction制备胺的例子，Koala等人于1997年报道了金刚烷醇在强酸性条件下失去负离子，生成的碳正离子与腈、酰胺、尿素等亲核试剂反应制备相应的胺衍生物。37、苄基位的阳离子也稳定存在，1995年，Merck的研究人员利用它非常巧妙地合成了HIV蛋白酶抑制剂的重要中间体顺-1-羟基-2-氨基二氢茚(TL、1995、36、3993-3996 )。 14.Ritterreaction制备胺的实例，38、第二部分：尿素与硫脲的合成，39、1 .尿素的合成，尿素Urea在石油化工、医药化工中有广泛的应用前景，许多医药分子中都有尿素的结构片段。 通常，含尿素的分子可分为对称尿素和非对称尿素两类，对称尿素的合成比较简单，但非对称尿素的合成比较困难。 由于非对称尿素的合成常常应用于对称尿素的合成，我们采用非对称尿素合成的常用方法： 1，1 .异氰酸酯与胺反应产生尿素2 .三光气(或光气、双光气)与胺反应产生的尿素3 .氯甲酰胺与胺反应产生的尿素4 .羰基联咪唑(CDI ) 和胺反应的尿素5 .氯甲酸酯和胺反应的尿素6 .异氰酸钾和胺反应的尿素，40异氰酸酯和胺反应尿素是最方便的方法，特别是对市售的异氰酸酯，其反应收率一般都很高。 但是，本方法最重要的一点是反应物的用量依赖于基质的活性。 通常，等量的基质在非质子性溶剂中反应，加入适量的碱有利于反应的进行。 任何基质活性差时，可适当增加剂量。 常用溶剂有二氯甲烷、四氢呋喃等。2 .异氰酸酯与胺反应生成尿素，41，3 .三光气(或光气，双光气)与胺反应生成尿素，除了可以购买常用的伯胺异氰酸酯外，由于药物化学不能购买许多异氰酸酯，自己也可以购买异氰酸酯常用的异氰酸酯合成方法是伯胺和三光气相反在碱性条件下生成异氰酸酯，然后异氰酸酯和其他分子胺反应生成尿素，二级反应实际上是同一个前提。 低沸点的异氰酸酯在第一阶段的反应结束后蒸馏，投入第二阶段的反应后，下一阶段的生成物变得比较干净。 异氰酸酯的沸点高时，一般生成异氰酸酯后，直接在以下部分使用一锅，但必须严格控制三光气的使用量(请注意三光气用基质胺的1/3的量)。 光气和双光气也适用本方法，但考虑到使用的便利性和安全问题，一般使用三光气。42、4 .氯甲酰胺与胺反应生成尿素，仲胺不能形成异氰酸酯，因此与三光气反应得到氯甲酰胺，可与另一种胺反应。 一般仲胺的氯仿中间体对水稳定，可分离纯化。43、5 .羰基二咪唑(CDI )与胺反应生成尿素，胺也首先与羰基二咪唑(CDI )反应形成中间体，然后与另一分子的胺反应生成尿素。 本方法适用范围广，适用于这些基质价格昂贵或难以获得的情况。 但是，CDI不稳定，放置时间长，水分解，供给不正确，容易生成难以分离的二聚体。 因此，反应前确定CDI的质量尤为重要。 44，6 .氯甲酸酯与胺反应尿素(一)、氯甲酸对硝基苯酯主要用于伯胺的反应，其反应机理是中间体对硝基羧酰胺在碱性条件下脱离对硝基苯酚得到对应的异氰酸酯使用本方法的主要注意点之一是硝基苯氧基甲酰胺的制备，必须选择合适的碱基并使用当量。 另外，也有在第一阶段用过量的碱生成异氰酸酯溶液，立即与其他分子胺反应的文献。 该方法的一个缺点是有时黄色副产物对硝基苯酚难