已上市药品变更研究技术指导原则ppt课件

已上市的药品变更研究技术指南，规章，1，1，2，基本原则和要求3，变更内容4，验证内容5，参考文献，目录，2，已上市药品的生产、质量管理、使用等的变更研究，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出了补充申请。需要临床试验研究的变更申请应在其临床试验研究批准后实施。药品规格或包装规格变更、药品处方中已有药用要求的辅料变更、生产工艺变更、药品有效期或保管条件变更、药品的包装材料和容器变更、药品生产现场变更、药品登记标准变更等中药注射剂变更原则另行规定，第1，概述，3，根据变更对医药物质基础或药物吸收、利用的影响而记录但是很少变化型：主要变化，显着影响，4，“强制性、科学合理”原则“安全、有效和质量控制”原则质量标准对药品质量的低可控性，如果难以评价变更的影响，就进行质量和质量标准研究工作，提高质量标准，对药品质量的可控性研究的样品要求1。 试点规模以上；工序有重大变化的生产规模样品2。药品质量比较研究，一般使用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品3。将变更后的样品稳定性测试、一般3-6个月加速实验和长期稳定性测试与使用3批样品的变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。关联变更伴随或发生的其他变更(例如，药物规格的变更可能伴随辅料的变更)，根据技术要求高的变更种类研究有毒药材的要求，特别是(1)包含毒性(毒性强)药材的制剂；(2)现代研究中发现具有严重毒性的药材的制剂；(3)被列为有毒药物，包括儿科药物、孕期和哺乳期妇女的制剂。(4)含有孕妇禁止或慎重使用的药材，作为怀孕和哺乳期妇女用药的制剂。第二，基本原则和要求，5，3.1中国传统医药变更研究变更药品规格或包装规格变更药品处方中已有药用要求变更辅料的生产工艺变更药品有效期或储存条件变更药品的包装材料和容器变更，3，变更内容，6， 3.2已在市场上上市的火药变更研究变更原药生产工艺变更药剂配方处方中已有药用要求的辅料的生产工艺变更药剂师数量和包装规格变更药品注册标准变更药品的包装材料和容器变更进口药品原产地变更进口药品变更进口药品用途原料的原产地变更进口药品用途原料的原产地变更国内生产药品原料的原产地变更原产地变更原产地，第三，变更内容，7，研究工作变更的药品规格和原规格的药品处方(a)I类变更仅包括对药品包装中最小包装药品数量的变更，如颗粒、软膏、立即剂、丸和其他包装规格的变更；改变大块片剂、胶囊的装载规范等。(b) 级变更缓/控释制剂，应提供药动学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。3.1.1药品规格或包装规格变更，8，辅料种类、使用情况、来源、型号或等级变更，重点为：第一，父兄的特性。影响制剂溶出或释放行为，还是影响制剂内药物的吸收速度和程度。第二，准备的特性。(a) 类改变辅料来源、型号或水平的类别；一般制剂通过增加或减少辅料的使用，或增加或减少药物的吸收，增加对不产生明显影响的辅料的使用。高兄弟剂增加胃溶性薄膜涂层物质，或增加制剂外观抛光材料。删除、添加或更改着色剂、芳香剂、人工制剂的种类；使用增加-环糊精等挥发性成分稳定性的含物质；或者用具有相同功能特性的辅料代替小麦淀粉，如玉米淀粉，微晶纤维素PH101用不同种类的相同辅料代替，例如使用微晶纤维素PH200局部作用、完全皮肤的外部制剂中药物的吸收、利用对非石蜡代替石蜡等影响不大的辅料种类或使用量的变化。但是特征和功能大不相同的副兄弟的替代不属于这样的范畴。3.1.2医药处方中已有医药要求的辅料的变化(类似火药)，9，(2) 类是口服制剂的特性和功能大不相同的辅料的替代；增加或减少可能影响药物的溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；用于局部作用和完成皮肤的外部制剂中渗透促进剂的种类或剂量变化；局部作用，用于损伤或溃疡皮肤，在全身作用的外部制剂中，药物的吸收、利用没有显着影响的辅料的种类或剂量变化等。3.1.2药品处方中已有医药要求的辅料的变更，10，(3) 级变更缓/控释制剂中西方物质类型或使用量变更；对药物的吸收和利用有显着影响的辅料的添加或去除；局部作用，用于损伤或溃疡皮肤，在全身作用的外部制剂中渗透促进剂的种类或剂量的变化等。对于缓/控释制剂，应提供药动学研究资料，并根据结果进行临床试验研究。这种变化需要进行全面的研究和验证工作，例如通过药学、生物学等一系列研究工作证明变化不会对药品质量产生负面影响。3.1.2医药处方中已有医药要求的辅料的变更，11，生产工艺路线、方法、参数及主要生产设备的变更引起的上述变更1。生产流程更改：描述包括整个生产流程和流程管理在内的更改，分析产品特性，如处方构成、适应症、临床使用、前期药物登记阶段和实际生产过程中研究和积累的数据。影响评估2。设备更改：评估是否导致生产工艺路线、方法或参数等更改，是否导致基于药物物质的更改，或者是否影响药物吸收和利用。3.1.3生产工艺变更、12、(a)I类变更挥发性成分、不含热成分药物的粉碎工艺(粉碎粒度基本相同)、浓缩干燥工艺或造粒工艺(缩短加热时间或降低加热温度)等，但变更为微波干燥等特殊浓缩干燥方法不是此种变更。(b)第二类挥发性成分，与热成分药物相关的热温度，热时间工艺变化等变化，比较研究，例如药物物质的大变化，第二类变化。(c) 型改变技术变化，合并萃取分离萃取变更，包括萃取溶剂类型变更；精制方法由酒精沉淀转变为清净剂处理、减压干燥转变为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收和利用有显着影响的成型工艺方法变化等；在酒精沉淀过程中，酒精沉淀的酒精含量变化，萃取次数变化等工艺参数变化。3.1.3生产工艺变更，13，(1)延长有效期；(二)缩短有效期；(3)严格的存储条件；(4)放宽存储条件。申报的药品不得超过进行的长期稳定性测试检查时间。一般属于级更改。如果稳定性测试程序与原始产品发布注册不匹配，质量控制项目和实验方法发生更改，或者生产工序或准备处方发生更改，则根据更改情况进行相应的研究工作。、3.1.4药品有效期或储存条件变更(类似药品)，14，(a)延长药品有效期或放宽储存条件的这一变更，在产品生产过程和生产质量控制方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、储存条件等药学方面没有变化，稳定性测试按照产品上市登记时批准的稳定性测试计划进行。(二)缩短药品有效期或者严格的产品保管条件这些变更在生产过程中发生事故或者稳定性检测问题，不包括缩短产品有效期或者严格的产品保管条件。3.1.4改变药品有效期或存储条件，15、改变包装材料和容器的生产工厂或供应商，改变直接接触药品的包装材料和容器(包括包装材料的类型、容器的大小和形状)，改变包装系统的附件，改变外部包装。一般属于级更改。(a)变更非无菌包装容器或包装材料的制造工厂或供应商；变更非无菌固体制剂/API包装容器的大小或形状；(2)变更直接接触药品的包装材料和容器；(3)变更非无菌液体或半固态制剂包装容器的大小或形状；变更3.1.5药品的包装材料和容器(类似于药物)；以及例外(2)中提到的直接接触药物的包装材料变更。2.无菌准备情况下，影响灭菌性能和其他质量控制指标(如从其他包装系统改为预充电系统)的变化；从单容量包装到多容量包装改变包装容器的大小和形状。3.去除起到遮光、防潮等作用的功能性外包装。4.改变包装系统中包含的给药装置或吸入剂、气雾剂的阀门系统等可能影响产品给药量准确性的给药系统的装置部分。5.改后包装材料没有在市面上的相同剂型、相同投药途径产品中使用。新批准的包装材料、外用软膏批准的高分子材料、眼药软膏中没有使用过。3.1.5药品的包装材料和容器变更，17，一般包括试剂变更，原料来源变更，试剂，中间体，原料质量标准变更，反应条件变更，合成路线变更(包括缩短合成路线，试剂变更和原料启动)。通常，检查更改是否在最后一步做出反应。变更前后的质量比较研究主要调查两个方面。一种是杂质状态(杂质的种类、含量)，另一种是API的物理性质。3.2.1 API生产工艺变更，18，(a)1类变更试剂，起始原料来源。2提高试剂、起始原料、中间体的质量标准。包括添加试剂、原料启动、中间体的新质量管理项目、改善原质量管理项目的边际要求、转变为专业属性、更灵敏的分析方法等。(b) 型改变起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准。例如，您可以删除不再需要或不需要的检查。(c) 级的变化主要包括反应条件的变化，一级或几级反应的变化，甚至包括使用原始合成路径的中间体作为起始原料的工艺更改，如整个合成路径。3.2.1原料医药生产工艺变更，19，3.2.2药品处方中已有药用要求的辅料变更(见3.1.2)，20，制剂生产设备变更，制剂生产工艺变更，制剂生产工艺质量控制方法及限制变更。(a)I类变更1增加了新的生产过程质量控制方法，或设定了更严格的质量控制限制。2在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓剂表面增加、删除或修改活字、标记等。3制剂处方和准备过程没有改变，只是改变了外表。(b) 型变更1，生产设备变更。与灭菌生产中工作原理相同的其他设备一样，非无菌生产中也设计了工作原理不同的其他设备。2、改变准备生产过程。包括材料混合时间、速度、过程、灭菌制剂、终端灭菌过程的中间过滤会话、过滤参数等。3.2.3药品制造工艺变更，21，(3) 等级变更1，制备生产工艺或湿粒干燥造粒等生产工艺重大变更；烤箱干燥流化床干燥。2、准备生产过程的变化会影响体内吸收、药物粒度等准备控制释放或持续释放特性。3、灭菌生产工艺变更可能影响以下药品的无菌保证水平：产品灭菌工艺变更，灭菌工艺终端灭菌工艺；终端杀菌工艺采用剩余概率法过度杀生方法；干热灭菌放射灭菌。用其他工作原理的灭菌柜代替原灭菌柜。改变灭菌柜的药品装载和装载方法，超出了原来验证的范围。改变杀菌过滤过程的过滤类型或孔径。用不同容量的冷冻干燥设备代替原来的冷冻干燥设备，或增加不同容量的冷冻干燥设备，新的冷冻干燥设备和原来的冷冻干燥设备的操作参数和总生产时间会发生变化。3.2.3药品生产工艺变更，22、单剂量处方或单包装容器内主要药物的内容(或效价)(a)I类变更，如片剂、胶囊、单板等固体、半固体制剂包装规格变更，注射等液体制剂包装单剂量药品包装数量变更。(b) 型变化辅料的组成和制造工艺，主要药物/辅料的比例匹配：包括单包装重量的变化；处方按比例放大缩小。主药物/副兄弟的比例不一致：包括副兄弟比例变化宽度在内的规格变更后，药品的单剂量理论重量计算在本指南副兄弟型变更允许的范围内；随着Api活性的提高和主药物规格的变化，1容量理论重量的变化在原始规格的5%(w/w)范围内，药品规格的变化对药品1容量重量影响不大。3.2.4药品规格和包装规格变更，23，(3) 等级变更包括西方，控制释放制剂规格变更，脂质体，气溶胶，透皮贴等特殊制剂的规格变更，一般制剂新规格中处方辅料的比例变更幅度在本指令处方等级变更允许的范围或新规格中处方辅料的种类变更等。3.2.4药品规格和包装规格更改，24，一般API更改和当前标准的检验项目，检验方法，法规限制等。(a) 类变更1，原料药或制剂特性变更，为了使原料药或制剂的描述更科学、更准确，没有本身的变更。2、在原药和制剂等原标准规定范围内，经过长时间、多批生产验证，水分、相关物质等指标可以达到更高的水平。3、根据原始标准添加新的检查项目，并确定其限度。4、外国药典版本的更新或补充引起的标准更改。5，特别是在属性低的方法中，更改验证方法，包括如何更好地处理属性。基于现有的标识方法添加标识方法。变更现有的认证方法不会变更或改善其特殊属性。使用近红外(NIR)识别方法代替当前识别方法。3.2.5变更药品注册标准，25，(2) 放宽药品或制剂管制限度等；删除Api或准备质量标准的内容。变更原料药或制剂标准中有关物质、溶解、释放、含量测定等检查方法。3.2.5变更药品注册标准、26，3.2.6药品有效期和(或)保管条件变更(见3.1.4)、27，3.2.7药品包装材料和容器变更(见3.1.5)、28，新产地国必须取得该国或地方药品主管机关的药品GMP认证(a) 级变更杂质状态(数量、内容)与产地一致或相同范围。如果改变产地，就不能产生新的杂质。(b) 等级变更，新产地产品的杂质状态与产地产品不同等。3.2.8进口药品制造工艺变更，29、原料药品生产变更，原料药品生产增加，取消原料药品生产。(a) 型变化1，包括API生产或处理场所变化，但API的主要理化特性(如粒度分布、晶体类型)和杂质状态(包括残留溶剂)必须一致。2、增加用于生产进口药品的API的原产地。(b) 级变化API的主要理化性质(例如粒度分布、结晶、分子量分布、粘度等)与变化前一致或相同范围，但杂质状态与原产地产品不同(例如产生新杂质)，但其杂质限制仍然符合化学药物杂质研究的技术指导原则。3.2.9进口药品制造原料和进口API的原产地变更，30，(1) 型变更包括原料药品生产场所的变更或增加，但API的