新工艺中试方案模版

NEXCHEM Pharmaceutical制作部门609粗品工艺验证方案(A1工厂)azithromycinprocessvalidationprotocol编号验证协议： l-PVP-609-0085-11版本号(Edition No.)变更项目(changed items )00新预约起草编辑确认REVIEWED批准人d浙江耐司康药业有限公司Nexchem Pharmaceutical Co公司NEXCHEM Pharmaceutical制作部门目录索引一、目的二、技术概要三、责任四、验证前确认五、实施验证六、允许标准七、附件1 .附件1验证前的设备确认二、附件二的简单工艺流程三、附件三的生产记录、分析规程清单四、附件四生产汇总表五、附件五的生产偏差总结六、附件六分析结果总结表七、附件七的生产批量记录8、附件8检查批次记录阿奇霉素技术验证方案一、目的本方案的目的是经过小试验，609-3硼酸酯快速水解，酸解物少。 为了提高生产效率，提高产品质量，在生产上有必要验证硼酸酯快速水解的可行性。二、技术概要按常规生产工艺进行609-2还原、氯仿萃取，将氯仿层降温至-2，迅速加入609-B水溶液，迅速加入配合量的酸，迅速搅拌，迅速调配碱，洗涤干燥，指甲化为粗品。三、责任生产部技术人员有责任制定验证批记录，准备验证计划、方案和报告，对验证生产的工作人员进行验证方案和批记录训练。生产部有责任在验证过程中协调验证活动。车间主任负责组织验证过程中的生产。生产部经理负责审查验证方案和报告。QA方式QA经理审计验证程序和报告。QA保证验证活动符合质量体系，正确记录，验证结束后负责整理和保管本次验证工作的文件资料。QC小组QC经理审查验证方案和报告。QC负责分析规程的培训。经验证分析方法，有完整详细的分析方法验证记录。QC负责抽样和样品保存，分析样品并发布分析报告。施工部工程部经理负责审查验证方案和报告。必要时提供人员进行重要计量器具、实验器具的检查。有责任验证设备的修理和检查。验证记录的归档整理。技术部技术部经理负责审查验证方案和报告。登记部注册部经理审查验证程序和报告。环安部环安部经理有责任审查验证方案和报告。QUQU负责审查和最终批准验证程序和报告。四、验证前确认在执行此方案之前，必须进行以下预先确认设备确认。分析方法的确认。仪表确认。操作员训练。简要的工艺流程图附于附件二。五、实施验证在流程验证过程中，所有生产操作都必须按照验证MBR中说明的方式进行。 粗品的检查用现行的分析程序进行。本次验证周期进行了3批粗品的生产。批次因停电或设备故障等过程以外的原因而不合格时。 批处理将被删除并添加到另一批处理中。流程确认测试程序和其他要求如下：生产运用/SOPs所有带工艺的制造操作(MBR )必须列在附件3中。原料/中间体/中央控制原料、粗品的分析步骤如附件三所示。验证批次原料的Nexchem批号、数量必须记载在附件4中。监视关键参数进程控制：1 .还原反应的过程控制点：(1)、还原水解时。 对水解的氯仿干燥液进行取样检测HPLC。2、甲化反应的过程控制点：(1)、工艺规定时间内甲基化保温反应的，硼化物的。 甲化保温中增加取样，反应6小时、8小时、8小时后，每2小时取样一次TLC进行测定。(2)、甲基化二氯甲烷干燥液取样检测HPLC。(3)、抽出泡沫的甲醇溶液取样检查HPLC、TLC。三、各步骤的重要参数(1)在还原工序中，以还原反应温度、调和酸的温度、pH值、pH=1.0-1.5搅拌的时间.(2)甲基化工序中，甲基化保温回流状态、甲基化反应保温结束时间、甲基化后处理酸pH值。(3)在结晶化工序中，对结晶加水的温度。下表列出了当前主要参数操作的范围和验证值。关键步骤关键参数控制范围验证值123还原反应酸解开的温度-2甲化酸解开的温度05后处理酸分解时pH值3.54.0晶体结晶加水温度5055在生产验证批时监控关键工艺参数。 此外，明显的趋势和变化需要分析和评价。附件4记录了与每个验证批相关的记录。其后的成品检查结果如果符合规定，检查值可以接受。 还应评估每个重要参数变化的影响。样品/检验分析609-3采集干燥反应液TLC进行检测。 方法609-3以干燥反应液为供试品，以供试品1ml25ml的容量瓶为对照品，分别为对照品、供试品各3ul、适量的硼化物对照品，在20cm的薄层板上放置点，用粗品薄层检查方法展开、显色、干燥。 硼化物斑点要求小于对照液斑点。2、甲基化保温过程中增加样品，6小时、8小时、8小时后每2小时取样一次，用TLC检查反应是否完全，直至反应完全。 方法：以中控样品为供试液，过浓时加入1ml无水乙醇摇匀0.5ml。 另外，将609和609-3的作业对象品分别量取0.1g到10ml的容量瓶，用无水乙醇溶解稀释到刻度，将作为对照(1)的精密称量609-3作业对象品0.2g用无水乙醇溶解到10ml的容量瓶中稀释到刻度，用精密计量取1.0ml，取50ml 取精密称量609-4硼化物0.2g至10ml容量瓶，用无水乙醇溶解稀释至刻度，用精密计量取5.0ml至50ml容量瓶，用无水乙醇稀释至刻度作为对照液(3)。 将上述溶液各3ul分别吸附在相同的硅胶g的薄层片材上， 乙酸乙酯-正己烷-二乙胺(1033653525352535253535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353 35353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353对照液(1)中609和609-3斑点应分离的供试液中的609-3杂质斑点的颜色为对照液(2)中的斑点3、二氯甲烷干燥液和鼓泡后甲醇溶液的HPLC检测方法依据EP检测方法。最终的609粗品检验结果应符合609粗品质量标准。分析数据的结果应记入附件六。偏差汇总执行生产流程验证时的差异和变化记录在附件五。 需要进一步调查解决这些差异的方法和解决的方法。QC检查总结所有分析结果应记录在附件六。六、允许标准所有重要过程步骤的监测和检验已经完成并核准。 对所有工艺步骤进行工艺确认，以确保操作的一致性和有效性。所有原料必须符合标准。所有重要参数必须符合方案和批记录中规定的要求。最后的收率满足批量记录规定的范围。最终产品符合Nexchem质量标准。七、附件1 .附件1验证前的设备确认二、附件二的简单工艺流程三、附件三的生产记录、分析规程清单四、附件四生产汇总表五、附件五的生产偏差总结六、附件六分析结果总结表七、附件七的生产批量记录8、附件8检查批次记录第6页NEXCHEM Pharmaceutical制作部门附件一验证前的设备确认(粗品)设备标签名字规格型号设备确认报告完成日期A1R004战斗机还原釜4000L不锈钢A1R005战斗机还原釜4000L不锈钢A1R006战斗机还原釜后处理釜3000L玻璃杯A1R007还原釜后处理釜3000L玻璃杯A1R051战斗机还原釜后处理釜3000L不锈钢A1R008水洗锅2000L玻璃杯A1R013战斗机还原釜4000L不锈钢A1R014战斗机还原釜4000L不锈钢A1R015战斗机还原釜后处理釜3000L不锈钢A1R016战斗机还原釜后处理釜3000L不锈钢A1R052战斗机还原釜后处理釜3000L不锈钢A1R017战斗机水洗锅2000L玻璃杯A1R018战斗机甲化釜2000L玻璃杯A1R019战斗机甲化釜2000L玻璃杯A1R020战斗机甲化釜2000L玻璃杯A1R021战斗机甲化釜2000L玻璃杯A1R029战斗机甲化釜后处理釜3000L玻璃杯A1R030战斗机甲化釜后处理釜3000L玻璃杯A1R031战斗机甲化釜后处理釜3000L玻璃杯A1R032战斗机甲化釜后处理釜3000L玻璃杯A1R025战斗机甲化浓缩釜1500L不锈钢A1R026战斗机甲化浓缩釜1500L不锈钢A1R027战斗机甲化浓缩釜1500L不锈钢A1R028战斗机甲化浓缩釜1500L不锈钢A1R022战斗机结晶釜1000L玻璃杯A1R023战斗机结晶釜1000L玻璃杯A1R024战斗机结晶釜1000L玻璃杯A1R034战斗机结晶釜1000L玻璃杯A1R035战斗机结晶釜1000L玻璃杯A1R036战斗机结晶釜1000L玻璃杯A1M003离心机1000MM离心机A1M013离心机1000MM离心机A1E047战斗机SZG-1000真空双锥干燥机1000L不锈钢A1E048战斗机SZG-1000真空双锥干燥机1500L不锈钢Attachment 1第2页附件二简单的工艺流程609粗品技术：氯化钠水溶液氯化钠水溶液饮用水溶解甲醛树脂甲酸甲基化反应609-3氯仿溶液氯化钠水溶液水层排水水层排水水层萃取有机层609重排物饮用水稀盐酸反应硼氢化钾水溶液(1)调和酸稀盐酸反应硼氢化钾水溶液(2)提取碱性溶液三氯甲烷层次结构，提取水层排水酸解开分层稀盐酸碱性溶液609-B碱性溶液氯仿层分两槽处理酸解开分层609-B稀盐酸碱性溶液三氯甲烷三氯甲烷层干燥后处理调和酸母液集中处理609粗品干燥离心力晶体过滤器碳酸钠干燥提取层次层次提取回收氯仿水层二氯甲烷碱性溶液合并有机层水层排水有机层609甲基化合物浓缩蒸过滤器黑痣回收二氯甲烷甲醇溶解甲醇活性炭Attachment 2第2页2附件三生产记录列表文件编号版本号文件名L-MBR-609-0154-80战斗机00609粗品验证主批记录分析规程一览表文件编号版本号文件名L-AP-IN-0074战斗机01609粗品分析规程L-AP-FP-0023战斗机01609分析规程(现行版的EP )L-AP-IN-0109战斗机01609位错产物分析规程AP-RM-0006战斗机01丙酮分析规程L-AP-RM-0003战斗机01碳酸钠分析规程L-AP-RM-0071战斗机01活性炭分析规程AP-RM-0010战斗机02氢氧化钠分析规程AP-RM-0022战斗机01盐酸分析规程L-AP-RM-0020战斗机01甲酸分析规程AP-RM-0002战斗机02甲醛分析规程AP-RM-0019战斗机01硼氢化钾分析规程AP-RM-0052战斗机01609-B分析规程AP-RM-0026战斗机01氯化钠分析规程