细胞凋亡和细胞自噬2014PPT课件

. 1、史娟医科院基础所新科学研究楼607E-mail:shijuantt、细胞凋亡和细胞自食2、3、 outline1. historyofapoptosisresearch2. characterizingaofapoptosis3. physiological certificates4. apoptosslingpathways5. regulationoff a utophagy.4，第一节细胞凋亡的研究历史， 1842卡尔vogetinitionolbesrationthateldentingpartofnormldevelpment 1972 Kerr wyllieandcurie- introduced termapoptosistodescribellar hologicalfeatures-celedelectionwascontroledunderphysiocalcondition sin adults-deregulationouldleadtomanydiseases-morphologically anddistinctfromccidentalcelldeath.1980 wylliebiochemicalchangesinapoptticmorphology :-DNA框架- requirexpressionofdeation undtobeanti-apopttic 1991 cedgenesweb redentifidinc.elegan 1992 Fas/apo-1/cd95 was identified 1993 arolefp 53 inregrationopopostiswasdescriptivedfaslidingedidicewasfoundtobhomologofced-3 inmamalianiapswer oleofmitchondriaduringapoptosis 1996 theroleofcaspasessuringapoptoptisisreationchommetrochrommithdruningpoptosiswasdiscovered 1996 . 6，nobel prize 2002 inphysiologyandmedicine， sydneybrenenneohne.sulsstonroberth.h orvitz fortheirdiscoveriesconcerning geneticregeneticregrationoforondoveloventandprogrammede 7“genecticcontrontofprogmedcommenterdeatingthenematodecaenorhabditiselegans”、“youcanbservealotbywatching .”y.berra .8，第二节细胞凋亡凋亡(apoptosis )的形态学特征是染色质凝集、周边化、细胞萎缩、细胞膜内侧磷脂酰丝氨酸外转、细胞发泡形成凋亡小体。 细胞凋亡受到一系列相关基因的严格控制。 程序性细胞死亡(programmedcelldeath，PCD )是指细胞在一定的生理或病理条件下，根据自己的程序终止自己的生命的过程，这种死亡是由基因决定的。 许多程序性细胞死亡，呈凋亡形态学特征。10、Necrosis、Apoptosis、11、细胞凋亡与细胞坏死形态上的主要差异、凋亡细胞坏死、发生条件多为生理性(偶然刺激)单一细胞丧失组细胞死亡细胞膜发泡、完全破裂的不完全细胞结构， 核核聚变破坏核破碎溶解染色质均匀浓缩细胞萎缩凋亡小体细胞膨胀，邻近正常和巨噬细胞无溶解吞噬巨噬细胞残骸的炎症反应，不释放内容物，不释放内容物，细胞凋亡和细胞坏死的生化主要差异， 细胞凋亡细胞坏死基因调节多为凋亡相关基因调节与基因调节无关的发生条件，生理性病理性(偶然刺激) morphole是指，在有无需能量的新基因转录的大分子合成中，不需要Caspase依赖性的DNA分解依赖于180-200bpDNA的随机性，需要任意整数倍的DNALadder长度的片段细胞膜磷脂酰丝氨酸的外转toticCell，14，Apoptosis，Necrosis，ApoptosisVS.Necrosis，15，16，第三节细胞凋亡的生理学意义，17，确保个体正常发育：蝌蚪成蛙，昆虫蜕变，淋巴细胞阳性和阴性选择，表皮和指甲维持环境稳定：去除老化细胞、DNA损伤细胞等。 机体不能及时清除损伤、突变和老化的细胞，就会妨碍环境的稳定。 防御功能：去除被病原体感染的细胞等。 生理学意义，18，保证个体正常发育：蝌蚪成蛙，昆虫蜕变，淋巴细胞阳性和阴性选择，表皮和指甲的形成等。19，scultingtheditsintheddoplentingmouthbypapoptosis .Tissueremodeling .20，脊椎动物神经系统的发展，21，CTL杀伤靶细胞。、22、免疫细胞凋亡、细胞凋亡：95%细胞凋亡胸腺细胞成熟过程中凋亡阳性选择性激活诱导细胞凋亡： (activation-inducedcelldeath，AICD ) CTL诱导靶细胞凋亡：通过穿孔介导的靶细胞凋亡Fas介导的靶细胞凋亡， 、23 lymphoidprogenator (CLP ) double negative (dn ) double positive (DP )、apoptosisandsurvivaluringtlymphocytedevelopment、24， apoptosisandsurvivaluringblymphocytedevelopment，25，物理因素： x射线、热休克等化学因素：过氧化氢、乙醇、8氯腺苷、甲氨蝶呤、丁酸苯酯、紫杉醇等； 生物因素：某细胞因子表达水平的变化、蛋白质分子的活化、修饰、分解或构象的变化、活性氧的产生等。 ApoptosisInducers，26，病原体感染； 诱导细胞凋亡HIV的细胞凋亡Poxvirus细胞凋亡不足肿瘤，抑制自身免疫疾病的细胞凋亡过度神经退行性疾病(AD，帕金森病)，心肌梗塞，再生障碍性贫血，骨组织坏死。 病理学意义，27，HIVinfectioncausesapoptosis，28，第四节细胞凋亡的信号转导，29，细胞外刺激信号介导的死亡受体信号转导通路(extrinsic )细胞内信号转导通路(intrinsicormitochone ) 30连接分子(adaptor ) :具有DD、DED、CARD等特殊功能域，同种域之间倾向于相互结合，31、theta与TNFRFSuperanlies、AggarwalBB。 natrevimmunol.2003，3 (9) :745-56，32， CRD:Cys-richrepeatsextracellulardd:deathdomaincytoplasiessential，33，34，StructureofDeathReceptors，细胞外区结构相似，多为半胱氨酸丰富的维护序列死亡功能区无酶活性，但可与具有类似死亡结构区的蛋白质结合。 35，micsinssofttrainingfrequencying，twoffunctionaldeathreceptors (dr4/dr5 ) thredecoryreceptors (DCR 1，DCR 2457245724572457 ) 37 caspase1ice caspase2ich-1/nedd-2 caspase3pp32/yama caspase4tx ich-2 icereliitycaspase5icereliitycaspase6mch-2 caspase7m HCH-3 caspase8machflicemch-5 caspase9ice/lap6mch-6 caspase 10 mch-4 flice-2 caspase 11 ich3caspase 12 er appoptosis-specific caspase 13 ericecaspase 14 mice caspase 15 caspase 16 caspase 17 0 cysteineasyparticacidspecificprotease c =cy stein、 asp=cleaveaftavesp； 家族lyoproteaseswithsimilaraminoacidsequence，structure，substratespecificity， 38、根据Caspase家族成员之间的大小子单元的相同性，将他们分为3组：炎症组(inflammatory mediators ) : caspase 1、4、5、12、13、14凋亡开始组(apoptocoticinitials ) 10细胞凋亡效应(apoptocoticexecutioners ):caspase 3，6，7 ded : ddedetheffectordomaincard : caspasaserecruitmentdomain .39， structureandfunctionofcaspases ded : ddedetefordominescard : caspasaserecruitmentdomains，40，caspasesareproducedaszymes，lavres 115:2665-72、41、schemeofproccaspase-8 processingatthecd 95 disc、LavrikIN、JClinInvest.2005； 115:2665-72、42、MechanismsofCaspaseActivation、自激活(autoactivation )是指部分Caspase酶具有在高浓度或局部高浓度时形成低聚物复合体并自激活的特性。 主要是细胞凋亡起始组的成员。 反式激活(transactivation )是被激活的开始Caspase激活其他Caspase酶的方式。 非Caspase蛋白酶激活是Caspase酶激活的另一种方式。 例如GranzymeB。. 43，activationadoloftcaspases， 44，Howcaspaseskill，icadb.directinivitionofcovasassasseactivityshortionationactionall b.FLIPs； c.IAPs，48，DualFunctionsofCaspase-8，extrationandphopsorlationstateofcaspase-8 in tumors : prognosticmarkerortopharmacological 68:4491-3、49、signalltransductionbydeathreeceptors、AshkenaziA.NatRevCancer.2002； 2(6):420-30、50、immunolcellbiol(2006)84、87-98、51 intrisicssignalingpathwayactivationrequires :-cytocchromeease-ATP/data apaf-1/procaspase-9/ATP (datp ) apoptsome-caspase-9 activation extrinssignalingpathwayactivationrequires :-death receptor -适配器- disc (death-inducingsignalingcomplex )-caspase-8/10 activation，52，centroloreoffitchondriainapoptosis，-线粒体跨膜通道(permeability ) pt孔)的开放线粒体膜贯通电位下降，Cytc发射- cytc/apaf-1/procaspase-9/datpapoptosome-caspase级联-Smac发射，53，StructureofApaf-1， apaf-1: apoptticproteaseactivationingfactor-1、54、55 Inflammasomeininflammation、56、57、Finkel、Science.2001； 292(5517):62