前列腺癌内科治疗进展.ppt

一、概况,Estimatednewcases(incidence)anddeaths(mortality)worldwideforthe15mostcommoncancers,2000,Thousands,Lung,Breast,Colon/rectum,Stomach,Liver,Prostate,Cervixuteri,Oesophagus,Bladder,Non-Hodgkinslymphoma,Oralcavity,Leukaemia,Pancreas,Ovary,Kidney,Males,Females,1200,1000,800,600,400,200,Parkinetal2001,EstimatedincidenceEstimateddeaths,MelanomaofskinOralcavityT3)(n=948)a,a入组和随机分组病人数为977例，但只有945例符合研究标准,病人百分率(%),Pilepichetal2003,RTOG85-31:预计10年生存率,p0.0001,p2年)可改善病人的生存预后,GnRHA新辅助治疗,随机分组,诺雷德(戈舍瑞林)+氟他胺治疗2个月,放射治疗(n=230),RTOG86-10:研究设计,局部晚期(T2c,T3+T4)(n=456),放射治疗(n=226),Pilepichetal1995,RTOG86-10:无病生存率,Pilepichetal2001,随机分组后时间(年),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,25,50,75,100,病人百分率(%),放疗+诺雷德(戈舍瑞林)+氟他胺(n=226)单纯放疗(n=230),随访6.7年时,激素新辅助治疗比单纯放疗可显著延长无病生存率,p=0.004,PSA进展率无显著差异肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小临床分期改善，手术切缘阳性率明显降低切缘阳性率明显降低PSA失败的危险降低,Witjesetal1998Fourcadeetal1993Montironietal1999Bonoetal2001PROSITMeyeretal1999,诺雷德(戈舍瑞林)作为根治性前列腺切除术的新辅助治疗,抗雄激素类药物,类固醇类主要是孕激素类，这类药物除有抗雄激素作用外，还可通过反馈作用于垂体和下丘脑，降低GnRH的水平，引起睾酮及双氢睾酮减少。醋酸环丙孕酮（Cyproteroneacetate；CPA）：口服每次100mg，每日2次，或肌注每次300mg，每周1次。甲地孕酮（Megestrolacetate）：口服每次160mg,每日1次。醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesteroneacetate；MPA安宫黄体酮）：具有中枢和外周抗雄激素作用。有效率为3035，大多数患者给药3周后，血清酸性磷酸酶水平恢复正常，骨痛迅速缓解，食欲改进，体重增加。口服每次500mg,每日12次，3个月后改维持量：每次500mg,每日1次。孕激素类药物的不良反应有男性乳房发育、疼痛。,抗雄激素类药物,非类固醇类这类药物的代谢产物与前列腺的雄激素受体结合，控制靶组织对睾酮的摄取，并在细胞水平上阻断双氢睾丸酮在细胞内的活性形式与细胞核内受体结合。单独使用时由于有抗雄激素作用但没有抗促性腺激素的作用，导致循环中的睾酮、雌二醇和促黄体激素水平升高，因而大多数患者保存生殖能力和性功能。氟硝基丁酰胺（Flutamide；氟他米特，缓退瘤）：口服每次250mg,每日3次，一般与促性腺激素类似物（GnRHA）联合应用。初治与经雌激素治疗后患者有效率分别为87.5与62。最常见的毒性时腹泻，其他不良反应有乳房增大、乏力、肝功能损害等。尼鲁米特（Nilutamide；安得乐）:结构与作用机制与氟他米特类似，半衰期约40小时。口服每次300mg,每日1次。除与氟他米特类似的不良反应外，还可产生间质性肺炎和夜盲现象。卡索地司（Casodex；比卡米特）：为合成的抗雄激素药物，作用机制与氟他米特类似，血浆半衰期约57日。口服每日50mg。胃肠道反应较上述二药轻。,康士得的受体结合力和代谢,康士得比氟他胺的抗雄激素活性强(临床前研究)与前列腺细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺强4倍与垂体细胞雄激素受体的结合力，比氟他胺要强10倍康士得的代谢杂质少，代谢产物无活性氟他胺在体内的代谢产物复杂，可产生硝基苯胺，此类化合物能引起肝细胞功能丧失和肝细胞线粒体的破坏,康士得的药代动力学,半衰期长(接近1周)适合于每日一次给药，在第一次给药后就可以达到有效的血液浓度生物利用度不受食物,肾功能及年龄的影响广泛的肝脏代谢经尿液和胆汁排泌,PCTCG荟萃分析,最新的荟萃分析包括27项临床试验(n=8275)总的趋势证明MAB有提高生存率的效果MAB亚组分析说明，提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关:合用非类固醇抗雄激素药,氟他胺(2p=0.02)和尼鲁米特,死亡危险降低8%合用类固醇抗雄激素药CPA治疗，病人的死亡危险升高13%(2p=0.04),PCTCG2000,MAB和单纯去势治疗的生存率荟萃分析,风险比和95%可信区间,0.5,1.0,2.0,MAB好,去势疗法好,Bennett:氟他胺(n=4128),Debruyne:尼鲁米特(n=1191),Klotz:NSAA(n=5015),Caubet:NSAA(n=2357),Caubet:NSAA(n=1978),Caubet:NSAAPCTCG(n=3732),PCTCG:CPA(n=1661),PCTCG:尼鲁米特+氟他胺(n=6554),PCTCG:氟他胺(n=4803),PCTCG:尼鲁米特(n=1751),PCTCG:总体(n=8215),*,*,*,*,*,*,*,*,*,Klotzetal,submitted,*2p0.05;*2p10ng/ml或较最低点增加50%以上；（2）骨扫描出现骨转移；（3）软组织病变；（4）出现新的症状。,SartorO，RayfordV，FiggWD.Managementofmetastaticprostatecancer.InAtlasofclinicalurology(Cancerousdiseasesection).ScardinoPTed.Philadelphia.CurrentMedicineInc,1999,15.16,HRPC的机制,基因改变，Bcl-2和P53；雄激素受体(AR)的变化；神经内分泌分化；前列腺癌细胞自分泌和旁分泌作用,雄激素受体突变,A:抗雄激素制剂可阻断正常AR的作用B:抗雄激素制剂使突变AR活化,EGFR/HER家族,MendelsohnandBaselga.Oncogene.2000;19:6550.Olayioyeetal.EMBOJ.2000;19:3159.PrigentandLemoine.ProgGrowthFactorRes.1992;4:1.HarariandYarden.Oncogene.2000;19:6102.Earpetal.BreastCancerResTreat.1995;35:115.,TyrosineKinase,LigandBinding,EGFRHER1C-erbB,HER2C-erbB2,TGFalpha,EGF,Epi,BTC,HB-EGF,AR,NRG1,Epi,HB-GF,NRG1,NRG2,NRG3,NRG4,NRG2,BTC,HRPC的参考标志物,前列腺特异性膜抗原（PSMA）神经内分泌(NE)分化标志物，嗜铬蛋白A(ChromograninA,CgA)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)尿血管内皮生长因子（VEGF）尿VEGF28pg/ml其平均生存期为17个月，而尿VEGF28pg/ml者生存期仅为10个月（P=0.024）。,HRPC的治疗,停药疗法(withdrawaltherapy)；二线激素治疗（secondaryhormonetherapies)；化学治疗；转移性骨痛的姑息治疗；新的试验治疗。,停药疗法,1993年Kelly等报告；与雄激素受体相互作用的制剂均有停药反应；30%的病人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且有放射性核素骨扫描、癌症相关性贫血以及其它相关症状改善；中位有效时间3.5-5月，个别患者超过2年；停药反应动力学因不同制剂而异。,不同制剂撤退反应的不同变化,二线激素治疗,酮康唑通过抑制细胞色素P450，从而抑制睾丸和肾上腺雄激素的产生，也可能对前列腺癌细胞有直接的细胞毒作用。酮康唑用于晚期前列腺癌，其客观有效率为10%，稳定率为35%。以PSA下降50%为指标，大剂量酮康唑（1200mg/d）加用氢化考的松的有效率为62.5%。,CALGB9583研究,260例AIPC患者随机分为抗雄激素撤退（AAWD）同时给与酮康唑或AAWD后PSA进展再给予酮康唑。PSA的有效率分别为30%和13%，两组之间有明显差别（P0.001）。联合治疗组的客观有效率为14%。但两组的生存期无明显差别（16.7月和15.3月）。该研究还观察到接受酮康唑治疗后PSA下降50%以上的患者较PSA未下降的患者生存期延长（41月比13月，P50%,Estramustine-basedChemotherapy,以泰素蒂为基础的化疗与米托蒽醌加波尼松两项III期临床试验的比较,Schema,R,D/E*Docetaxel60mg/m2IVD2every21daysEstramustine280mgpoTID,D1-5Premedication:Dexamethasone20mgPOTIDstartingeveningofD1,M/PMitoxantrone12mg/m2IVevery21daysPrednisone5mgpoBIDcontinuously,*PerprotocolamendmentJanuary15,2001:Coumadin2mgPOdaily+ASA325mgPOdailywasaddedDocetaxelandmitoxantronedosescouldbeincreasedto70mg/m2and14mg/m2,respectively,ifnograde3or4toxicitieswereseenincycle1,D+E,M+P,#atRisk,338,336,#ofDeaths,217,235,Median,inMonths,18,16,HR:0.80(95%CI0.67,0.97),p=0.01,OverallSurvival,StratifiedbyTreatmentArm,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0,12,24,36,48,Months,D+E,M+P,#atRisk,324,324,#ofEvents,297,300,Median,inMonths,6,3,HR:0.73(95%CI0.63,0.86),p50%decreaseinPSA,p3toxicity,%ofpatients,-therewasnodifferenceintoxicdeathsbetweentreatmentarms,TAX327StudyDesign,Stratification:PainlevelPPI2orAS10vs.PPI2orAS10KPS70vs.80,Docetaxel75mg/m2q3wks+Prednisone5mgbid,Mitoxantrone12mg/m2q3wks+Prednisone5mgbid,RANDOMIZE,Docetaxel30mg/m2wkly5of6wks+Prednisone5mgbid,Treatmentdurationinall3arms=30wks,SurvivalinSubgroupsDocetaxel3WeeklyvsMitoxantrone,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,IntenttoTreat,Age16pointsFACT-Pscorecomparedtobaseline,*Comparedtomitoxantrone,几项米托蒽醌泰素蒂或泰素蒂米托蒽醌的临床试验结果,PR，PSA下降50%,Satraplatin,Satraplatin是第三代铂类药物。EORTC进行了一项III期临床试验，Satraplatin加泼尼松与单用泼尼松一线治疗HRPC，PSA有效率提高（33%vs9%，P=0.046）,无进展生存明显改善（5.2月vs2.5月，p=0.023）。目前正进行二线HRPC的大规模III期临床试验。,SternbergCN,etal.Oncology,2005,68:2-9.,Epothiliones,Epothiliones是非紫杉类微管聚积剂，对紫杉类不敏感或抵抗的具有明显的抗肿瘤活性。SWOG研究：72%的PSA下降超过80%；中位PFS6月；中位生存时间18月。在研究多西紫杉醇治疗后的二线治疗。HussainM,etal.JClinOncol,2005;23:8724,转移性骨痛的姑息治疗,外照射已广泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病灶的的姑息治疗，尤其是骨转移性疼痛；放射性同位素（89Sr,153Sm)有同时治疗所有骨转移灶的潜力；二磷酸盐能明显减轻HRPC患者的疼痛，明显减少止痛药物的用量，部分患者可以完全无痛，并改善病人的生活质量；药物止痛。,择泰治疗骨转移(039),643patientswithHRPC:Zometa4mg,q3wk(N=214);Zometa8mg,q3wk(N=221);Placebo,q3wk(N=208)15个月时可见择泰（4mg静脉注射每34周）治疗组较对照组骨相关事件发生率低（33%比44%，P=0.02）；首次发生骨相关事件的时间明显延长（488天比321天，P=0.01）；中位生存时间略有延长（546天比464天，P=0.09）。所以，一线激素治疗进展的骨转移患者推荐使用择泰治疗。SaadF,etal.JNatlCancerInst,2004,96:879-882.,抗转移药物,金属蛋白酶抑制剂抑制肿瘤细胞进入或穿出血管壁Batimistate,Marimistate,Ilomastate雌二醇氮芥抑制细胞的移动亲骨放射性同位素89Sr或二磷酸盐改变骨骼中肿瘤细胞粘附微环境,TheAngiogenicProcess,Maturationfactorspresent,NormalandTumorVasculature,Reducedintegrinexpres