细胞因子在免疫治疗中的应用概述

细胞因子在免疫治疗中的应用细胞因子通常由受刺激的细胞产生，主要是免疫细胞。细胞因子是高效的，可以在微摩尔甚至微微摩尔中发挥作用。单一细胞因子对免疫的影响取决于以下条件：局部细胞因子浓度、其受体的表达模式以及免疫应答细胞中多种信号通路的整合。细胞因子作为分子信使，允许免疫系统细胞相互通信，产生靶抗原的协同作用，并在许多疾病中具有调节和效应功能。因此，细胞因子及其受体可用于免疫治疗。在免疫治疗过程中，细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞和基质细胞，增强细胞毒性。通过对动物肿瘤模型的研究，发现细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，许多细胞因子已被用于癌症治疗。有许多细胞因子药物被美国食品和药物管理局批准，如用于治疗黑色素瘤和肾细胞癌的高剂量白介素-2，用于辅助治疗三期黑色素瘤的干扰素-。更多细胞因子已进入临床试验阶段，如粒细胞集落刺激因子、白细胞介素-7、白细胞介素-12、白细胞介素-15、白细胞介素-18和白细胞介素-2。细胞因子作为免疫调节剂，可用于激活免疫疗法和抑制免疫疗法，包括各种重组、合成和天然制剂。如白细胞介素(IL2，IL7，IL12)，趋化因子(CCL3，CCL26，CXCL7)和其他细胞因子(干扰素，粒细胞集落刺激因子)等。在活化免疫疗法中例如，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可刺激外周血干细胞(从患者血液中提取)产生淋巴细胞，这些淋巴细胞在体外与肿瘤抗原共培养，然后转运回患者体内，并与刺激细胞因子结合以增强免疫效果。这种细胞可以破坏携带相同抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗效果。白细胞介素-2可以与抗CD3和同种反应性细胞融合，生成过继性T细胞。这种细胞可以转移到患者体内，进一步提高白细胞介素-2的抗癌活性。白细胞介素-7和白细胞介素-2可用于恢复免疫功能障碍患者的免疫系统，该研究已进入临床试验阶段。在免疫抑制免疫疗法中它主要抑制自身免疫性疾病中的异常免疫反应或降低正常免疫反应以防止细胞或器官移植中的排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。接下来，我们将介绍免疫疗法中常用的一些细胞因子的特性。白细胞介素-1:白细胞介素-1(IL-1)是一种多效应细胞因子，参与皮质炎症反应、细胞生长和组织修复。IL1超家族有11个成员，如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL18等。白介素-1是某些癌症的药物靶点，也用于细胞治疗。在细胞免疫治疗中，白细胞介素-1可在体外刺激CD4 T细胞的增殖，诱导白细胞介素-2的产生，共同刺激CD8 /IL1R T细胞的活化，并刺激成熟B细胞的增殖和免疫球蛋白的分泌。当白介素-1与干扰素-和活化的CD3单克隆抗体结合时，CIK的细胞毒性可明显提高。白细胞介素2(白介素2):白细胞介素2，也称为T细胞生长因子，由T细胞响应抗原或有丝分裂刺激而产生，广泛用于促进T细胞和NK细胞的活化和增殖。白细胞介素-2能刺激自然杀伤细胞增殖，增加细胞毒性，刺激自然杀伤细胞分泌多种细胞因子。然而，进一步的研究发现，白细胞介素-2可引起T细胞过度分化并诱导活化的T细胞凋亡，还可活化CD4 FoxP3 Treg调节细胞，从而抑制T细胞的活化和肿瘤杀伤活性。因此，白细胞介素-2被认为是一个T细胞调节因子，而不是一个激活因子。因此，一些研究已经用白细胞介素-7、白细胞介素-15和白细胞介素-21取代了白细胞介素-2。白细胞介素7:白细胞介素7是一种造血生长因子，由骨髓和胸腺的基质细胞分泌。它与白细胞介素2共享c受体亚单位，并刺激淋巴细胞祖细胞的增殖。白细胞介素-7可以为中性粒细胞和记忆细胞提供连续的刺激信号。如上所述，在激活CD8 T细胞的过程中，白介素-7不会激活CD4 FoxP3 Treg细胞。临床上，白细胞介素-7也可用于恢复化疗或造血干细胞移植后的T细胞数量。此外，白细胞介素-7在B细胞成熟的某些阶段起重要作用，并能影响其增殖。白介素-7也可用作肠粘膜淋巴细胞的调节剂。白细胞介素15:白细胞介素15和白细胞介素2具有相似的结构，共享c受体亚单位，属于一个具有4个螺旋束的家族(其他如白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素7、白细胞介素9、粒细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子)。白细胞介素15调节T细胞和自然杀伤细胞的激活和增殖。白介素-15主要杀死先天免疫系统中的病毒感染细胞。同时，白介素-15可以激活NKT细胞和T细胞。在免疫细胞治疗中，白介素-15不会导致活化的T细胞凋亡，也不会活化CD8效应性T细胞。白细胞介素15维持记忆性T细胞的存活，因此在长期抗肿瘤活性中发挥重要作用。白细胞介素21:白细胞介素21也属于白细胞介素2家族，共享c受体亚单位。它对免疫系统的细胞有很强的调节作用，并能诱导其靶细胞的分裂和增殖。在细胞免疫治疗中，白介素-21可促进CD4和CD8 T细胞的增殖，增强CD8 T细胞和NK细胞的细胞毒性，且不会因活化而导致细胞凋亡。白介素-21优先放大“年轻的”CD27 CD28 CD8 T细胞，这些细胞具有更强的细胞毒性。当然，白细胞介素-21不会引起Treg扩增，因此，白细胞介素-21越来越多地用于细胞免疫治疗。白细胞介素4:白细胞介素4激活活化的B细胞和T细胞的增殖，并调节淋巴细胞和单核细胞上Fc受体的表达。白介素-4诱导Th1细胞转化为Th2细胞。白介素-4刺激Th2细胞分泌白介素-4、白介素-5、白介素-6、白介素-10和白介素-13。白细胞介素4通过抑制巨噬细胞的生长诱导单核细胞分化为DC细胞。当没有向培养系统中加入白介素-4时，单核细胞将分化成巨噬细胞。白细胞介素-4在调节体液免疫和获得性免疫、诱导B细胞抗体类转化为IgE和上调MHC类分子产生中起关键作用。白细胞介素4和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的联合作用可使单核细胞定向分化为未成熟的DC细胞。此时，DC具有较强的抗原摄取和处理能力，但抗原呈递能力较弱。白介素-4和肿瘤坏死因子-的序贯应用可促进DC成熟。白细胞介素12:白细胞介素12作用于活化的T细胞和NK细胞，具有广泛的生物活性。它作用于转录激活蛋白STAT4介导的淋巴细胞。白细胞介素-12是干扰素-非依赖性诱导的必需因子，在Th1和Th2细胞的分化中起重要作用。IL12B和IL23AA结合形成IL23白细胞介素，其具有先天和适应性免疫功能。白细胞介素-12是一种药物靶标。在细胞免疫治疗中，白介素-12促进CD4 T细胞分化为CD4 Th1 T细胞，并增强CD8 CTLs细胞的活性。白细胞介素-12的治疗作用与其剂量、作用时间和其他相互作用的细胞因子有关，这些细胞因子通过多种机制促进免疫细胞的肿瘤杀伤活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高剂量的白细胞介素-12通过自然杀伤细胞发挥作用，而低剂量的白细胞介素-12通过NKT杀死肿瘤。白细胞介素18:白细胞介素18，也称为干扰素-诱导因子，属于促炎细胞因子，由巨噬细胞和其他细胞产生。白细胞介素-18能刺激自然杀伤细胞和CD8 T细胞分泌干扰素-，增强自然杀伤细胞和CD8 T细胞的细胞毒作用。白介素-18还能激活巨噬细胞，促进Th1 CD4 T细胞的发育，并促进淋巴细胞表达FasL等功能。白介素-18可为过敏性疾病提供潜在的治疗靶点。此外，在自身免疫性疾病中，白介素-18、白介素-12和白介素-15的协同作用可以维持Th1反应和单核细胞的产生。干扰素(IFN-):干扰素属于型干扰素，主要由自然杀伤细胞和NKT细胞产生。它具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。干扰素对转化细胞具有抗增殖作用，并能增强型干扰素的抗病毒和抗肿瘤作用。干扰素通过激活巨噬细胞诱导抗原提呈细胞上MHC、MHC II和共激活分子的表达。此外，干扰素可诱导蛋白酶体表达变化，增强抗原提呈能力。干扰素还能促进CD4 T细胞向Th1细胞的分化，抑制白细胞介素4依赖性B细胞亚型的转换。干扰素通过磷酸化JAK1和JAK2蛋白激活JAK-STAT细胞途径。在细胞免疫治疗中，干扰素作用于宿主免疫细胞，对巨噬细胞、T细胞、B细胞和NK细胞有一定作用。干扰素可通过促进巨噬细胞中MHC二类分子的表达，或通过使正常情况下不表达MHC二类分子的细胞(如血管内皮细胞、某些上皮细胞和结缔组织细胞)表达MHC二类分子来增强抗原呈递能力。干扰素能促进B细胞和CD8 T细胞的分化，但不能促进其增殖。干扰素能增强TH1细胞的活性和免疫功能。干扰素增强中性粒细胞的吞噬能力，激活自然杀伤细胞并增强其细胞毒性。干扰素的异常表达与许多自身免疫性疾病和自身免疫性疾病有关。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(CSF-2，GM-CSF)在胚胎移植和发育中起着关键作用。GM-CSF是发现对DC有影响的最早的细胞因子之一。在DC培养物中，GM-CSF促进单核细胞分化为巨噬细胞，并促进细胞表面MHC类分子的表达，从而增强细胞的抗原呈递功能。此外，全球机制-南方共同市场也能促进DC的生存。在细胞免疫治疗中，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子可以激活免疫反应，并通过激活巨噬细胞和DC产生抗肿瘤活性。在抗原呈递方面，转基因细胞集落刺激因子可促进DC细胞成熟，上调共刺激分子和CD1d受体的表达。最近的研究发现，粒细胞集落刺激因子刺激造血祖细胞分化为单核细胞和中性粒细胞，从而降低癌症患者发热性中性粒细胞减少症的风险。其他研究已经证明，转基因细胞集落刺激因子可以诱导骨髓DC的分化，促进Th1细胞有利于免疫反应，促进血管生成，并影响过敏性炎症和自身免疫性疾病的发展。因此，粒细胞集落刺激因子在临床上用于治疗恶性肿瘤。肿瘤坏死因子-:肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子，TNFA)属于肿瘤坏死因子超家族细胞因子，是受细胞增殖、分化、凋亡、脂质代谢和凝血等生物学过程调控的多功能分子。肿瘤坏死因子-参与抗肿瘤。在细胞免疫疗法中，肿瘤坏死因子-将未成熟的DC分化成成熟的DC。这一过程是通过肿瘤坏死因子-下调未成熟DC细胞的巨噬细胞和表面Fc受体的表达，并上调MHC类、类分子和B7家族分子(CD80、CD86等)的表达来实现的。)。成熟DC的抗原摄取和处理能力明显减弱，但抗原提呈能力明显增强，能极其强