细胞色素P450与药物代谢的关系

细胞色素P450与药物代谢的关系众所周知，药物的主要代谢场所是在肝脏内，药物在肝脏内进行的生物转化过程中，可分为2个阶段：1.氧化、还原和水解反应2 .结合作用。 这两个阶段是药物代谢一般所说的I和ii相反应。一、药物在肝脏内的代谢反应I相反应药物通过氧化、还原和水解反应灭活多种药物的过程称为I相反应。 许多药物的I相反应在肝细胞微粒体中进行。 通过一组医药酶(也称为混合功能氧化酶系)催化的各种氧化作用，在非极性脂溶性化合物(烃基和芳香族羟基)中产生带氧的极性基因(例如羟基)，使其水溶性增加。ii相反应药物经I相反应后，通过键合反应分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等基因键合。 这个过程是ii相反应。 结合作用不仅能复盖药物分子上的某些功能基因，而且能改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁和尿液排出体外。二、医药酶药物在肝脏内主要通过氧化、还原、水解和结合等反应代谢。 肝细胞微粒体内有一个氧化还原酶系统，由多种水解酶和结合酶组成。 该酶系统在生理条件下，既能促进生理活性物质的灭活和排泄，又能促进药物代谢，故又称医药酶。三、细胞色素P450细胞色素P450是医药酶的多功能氧化还原酶，将药物的烃基和芳香族基羟基化，将硝基和偶氮化合物还原成氨基，一氧化碳结合物的最大吸收峰为450nm，因此被称为P450。 药物代谢的I相反应主要在肝细胞微粒体中进行，这一过程由一组混合功能氧化酶体系催化，其中最重要的是与P450相关的辅酶类。 细胞色素P450是铁卟啉(红血球血红素)蛋白，可以氧化和还原。 外源化学物质(药物)进入肝细胞后，用微粒体与氧化型P450结合形成复合体，经过一系列反应，药物被氧化成氧化产物。1 .细胞色素P450酶系的分类细胞色素P450酶系也被称为CYP酶系，实际上是同一家族的多种异构型。 迄今为止，人类P450的基因有27种，编码着多种P450。1.1基因族分类P450基本上可以分为至少4个基因族，进一步分为不同的子族。 其分类为CYP1、CYP2、CYP3和CYP4，用英语a、b、C和阿拉伯数字1、2、3、进一步分类。1.2按功能分类的人的P450可分为2种。 cyp 1，2，3，主要代谢外源性化合物如药物、毒物等，具有交叉的基质特异性，常被外源性物质诱导抑制，在药物代谢过程中其特异性差。 CYP4主要代谢内源性物质，具有高度特异性，通常不受外源性物质的影响。 该P450作用于类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢。2 .人肝微粒体细胞色素P450酶情况参与人药物代谢的P450酶主要有CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和CYP3A种。 在人肝微粒体内参与药物代谢的主要P450酶含量中，CYP3A4占52%，CYP2D6占30%。 CYP3A占成人肝中总CYP450酶的25%，临床使用的60%药物以CYP3A代谢，CYP3A活性的高低影响许多药物对患者的应用效果和毒性反应。3 .细胞色素P450酶系对药物代谢的影响细胞色素P450酶体系催化的I相反应是药物体内代谢转化的重要步骤，影响药物半衰期、去除率和生物利用度等诸多重要药动学特性。 P450酶系具有诱导和抑制的特性，多种化学物质对P450酶具有诱导和抑制作用，并显着减少P450酶的量和活性，因此外源性物质影响P450酶对基质的代谢活性，影响P450酶对药物的代谢作用，影响药物的疗效和副作用。3.1具有酶诱导作用的亲油性药物和外源性物质(农药、毒物等)显着增加肝内药物酶的合成，从而增加代谢药物的代谢能力，称之为酶诱导。 目前已知至少有200多种药物和环境中的化学物质，具有酶诱导作用。 其中，比较广为人知的苯巴比妥、安眠药、苯妥英钠、利福平、葛林、安徒生、666、DDT和3，4 -苯等还能诱导环境中的杀虫剂、烟草燃烧和烤牛肉等P450。 酶的诱导作用可促进药物体内代谢，缩短药物在正常治疗剂量下的作用维持时间和治疗失败等。3.2抑制酶作用的药物通过抑制酶，延缓其他药物的代谢，增强或延长药物的作用，这就是抑制酶。 微粒体药物酶的特异性不高，多种药物成为同一酶系的基质，可能会出现对各种药物间酶结合部位的竞争。 与药物酶亲和性低的药物，不仅其自身代谢速度慢，而且存在与药物酶亲和性高的药物，对前者的竞争力也很低。 因此，一种药物或一种酶催化，会影响其他药物的作用。 抑酶作用会降低药物体内代谢速度，延长药物体内清除时间，延长药物作用时间，增加副作用。3.3细胞色素P450影响药物代谢动力学的细胞色素P450系统是生物体内药物生物转化的主要酶系，参与药物代谢的重要步骤。 药物在体内的许多代谢动力学特征，如药物半衰期、肝脏初过效应、药物相互作用、去除率和生物利用度与参与代谢的细胞色素P450有关。4 .代谢性药物的相互作用代谢性药物的相互作用是指两种以上药物同时或前后服用药品时，在代谢环节发生干扰作用，疗效增强，产生毒副作用，疗效减弱，治疗失败。 药物间相互作用的最常见原因是P450酶体系受到诱导和抑制。 药物代谢性相互作用常引起一系列重大副作用，在药品副作用中占很大比例。 掌握药物代谢的基础，合理选择药物，尽量避免药物相互作用引起的不良反应和疗效下降。5 .细胞色素P450酶类对药物作用情况5.1 CYP1A2代谢阿米替林、咖啡因、氟哌啶醇、茶碱、胞嘧啶等。 诱导剂为苯巴比妥、苯妥英、利福平、奥美拉唑等，抑制剂为西美替丁、异烟碱肘、氟沙星类抗生素。5.2 CYP2B6代谢环磷酰胺5.3 CYP2C代谢卡马西平、环磷酰胺、地西泮、布洛芬、尼普森、奥美拉唑、苯妥英、丙洛尔、甲苯酒店尿素等。 诱导剂为苯巴比妥、利福平等，抑制剂为磺胺嘧啶、氟康唑、酮康唑、氯苯酚、甲硝唑等。5.4 CYP2D6代谢多种受体拮抗剂、氧中位环、氯丙嗪、可待原因、右美沙芬、氟哌啶醇、甲氧西林、维拉帕米尔等。 诱导剂为巴比妥类、利福平等，阻碍剂为氟西汀、帕罗西汀、二苯海拉明、奎宁、鸢尾等。5.5 CYP2E代谢对乙酰氨基酚、乙醇、氟代烷基等。 诱导剂为乙醇、异烟肼、抑制剂为二乙基二硫代氨基甲酸酯。5.6 CYP3A代谢氨基碘酮、卡马西平、西沙霉素、可卡因、皮质醇、环孢素、氨基苯砜、地塞米松、噻唑酮、红霉素、丙氨酸、利多卡因、洛伐他汀、硝苯地平、孕酮、塔莫西诱导剂为卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯巴比妥、泼尼松、泼尼松、利福平，抑制剂为甲嘧啶、碳青霉烯、甲硝唑、咪康唑、硝苯地平、诺氟沙星、奥美拉唑、帕罗西汀四、结语多药并用是现代药物治疗的突出特点，并用药处方合理，能取得工作一半的效果，相反能取得工作一半的效果，不能付出代价。