《肿瘤内科治疗王洁》PPT课件.ppt

抗肿瘤药物治疗进展,北京大学临床肿瘤学院王洁,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,抗肿瘤药物历史进展,第一里程碑：氮芥（1946）1950s:CTX、5Fu第二里程碑：铂类（70s）1980s:ADM、CBP、EPI、VDS、IFO、5Fu(体内5Fu)（低毒）第三里程碑：1990sTaxanes(Paclitaxel,Docetaxel)NVB、GEM、TOPO抑制剂(Topotecan,CPT-11)第四里程碑：？靶向治疗,90s新化疗药物：USFDA批准应用于晚期NSCLC,1994vinorelbine/cisplatinandvinorelbine1998gemcitabine/cisplatin1998paclitaxel/cisplatin1999docetaxel(afterplatinum)2003docetaxel/cisplatin2003gefitnib(afterplatinumanddocetaxel)2004pemetrexed(afterplatinum)2004erlotinib(after1priorchemotherapy),抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,细胞毒类药物根据化学结构分类根据细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类,细胞毒类药物根据化学结构分类根据细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类,细胞增殖动力学与抗肿瘤药物,DNA合成前期（G1）DNA合成期(S)DNA合成后期(G2)DNA有丝分裂期(M),细胞增殖周期,M,G2,G1,S(DNA合成),G0死亡丢失,增殖细胞,非增殖细胞,细胞周期分类,周期特异性周期非特异性,抗肿瘤药物分类细胞周期特异药物特点,选择增殖周期某时相靶点：DNA合成前体、相关酶(S)微管蛋白(M)等作用弱、缓、时间依赖性小剂量、持续性,抗肿瘤药物分类细胞周期非特异药物特点,选择增殖期、G0细胞作用靶点：DNA单、双链，影响mRNA、蛋白质合成细胞毒强度/剂量呈正比作用强、迅速大剂量、间歇性,常用的细胞周期特异性药物,常用的细胞周期非特异性药物,细胞毒类药物根据化学结构分类根据细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类,作用于细胞生物代谢靶点的药物,90s新药剂量、适应症,吉西他滨/健择(gemcitabine,GEM),阿糖胞苷衍生物、周期特异(S期)细胞毒机制：1.抑制核糖核苷酸还原酶脱氧核苷酸合成DNA合成修复2.胞嘧啶(C)-鸟嘌呤(G)GEM取代GEM-G(掩蔽链)DNA断裂、修复(-)3.GEM活性代谢物临床：胰腺癌、NSCLC、乳癌,正常DNA复制,掩蔽链终止,DNA聚合酶,CDP,dCDP,dCTP,gemcitablinetriphasphate,gemcitablinediphosphate,gemcitablinemonophosphate,gemcitabline,自增强作用,dFdUMP,dCMP脱氨酶,核糖核苷酸还原酶,脱氧胞苷激酶,代谢与排泄,Irinotecan(伊立替肯)，topotecan(拓扑替肯),Irinotecan(CPT-11)/MforColorectalcancer(二)(Vanhoefer等,2001),SCLCCPT-11(一线)(一)(期)(Kudoh等,1998),CPT-11/CisplatinforSCLC,TreatmentInductionChemotherapy(JCOG9511),ED,Etoposide100mg/m2d1-3Cisplatin(EP)80mg/m2d1Irinotecan60mg/m2d1,8,15Cisplatin(IP)60mg/m2d1,Randomize,Results,奥沙利铂(Eloxatin)(L-OHP),第三代铂1、2氨基环乙烷(DACH)替代CDDP氨基靶点-DNADNA链共价结合链间交联DNA复制、转录L-OHP/DNA结合速度、稳定度CDDP/DNA结合L-OHP/CDDP交叉耐药(-)临床：晚结直肠癌(一、二线)胃、卵巢、NSCLC等限制毒性：末梢神经(感觉)、恶/吐、腹泻G3/4粘膜炎6.0%,奥沙利铂(Eloxatin)(L-OHP)：晚结直肠癌,L-OHP：晚大肠癌随机L-OHP/5Fu-FAvs5Fu-FA(Seymour等,1999),希罗达(Xeloda,Capecitabine),具靶向性的5-氟脲嘧啶衍生物(肿瘤内激活),希罗达(Xeloda),希罗达(Xeloda)5-DFCR5-DFUR,5-DFCR5-DFUR5-FU,PyNPase,肠,肝,肿瘤,CE,CyD,CyD,希罗达(Xeloda)经酶转化5FU,CE/羟酸酯酶5-DFCR/5-脱氧-5-氟胞嘧啶5-DFUR/5-脱氧-5-氟脲嘧啶CyD/胞嘧啶脱氨酶PyNPase/嘧啶核苷磷酸化酶,晚期结直肠癌Xelodavs5Fu/FA(一线)*,晚期乳腺癌(一线)随机：Xeloda*1vsCMF或Taxol,晚期NSCLC的一线联合化疗:近期的随机临床试验(1),研究组LeChevalieretal1994Bonomietal1996Crinoetal1998Belanietal1998Cardenaletal1999,方案长春地辛/顺铂长春瑞滨顺铂VP16顺铂泰素(135)/顺铂泰素(250)/顺铂/G-CSFMMC/IFO/顺铂吉西他滨/顺铂VP16/顺铂泰素l卡铂VP16/顺铂吉西他滨/顺铂,中位生存期(月)7.49.2*7.79.610.08.88.18.3*8.3*7.28.7,1年生存率（）283631.636.939.1-35*35*2632,有效率（）19.030.0*12.026.5*32.1*2840*14.021.621.940.6*,*p0.05;*combinedpopulation;-,无报道,Paclitaxel+CarboplatinvsEtoposide+Cisplatin-Stageb/NSCLC,The“plateau”trial:ECOG1594initialchemoRX-stageb/NSCLC,Second-lineweeklypaclitaxelinpatientswithstagebNSCLCwhofailCombinationChemotherapywithcisplatin,多西紫杉醇作为二线药物与最佳支持疗法治疗晚期NSCLC的比较,Shepherdetal2000,中位生存期(月)1年生存率(%),Logrank:p=0.01,多西紫杉醇75mg/m2(n=55)最好的支持治疗(n=49),0,3,6,9,12,15,18,21,累计的概率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,多西紫杉醇75mg/m27.537,最好的支持治疗4.612,月,制定联合化疗方案原则,首选最敏感药物(单药、一线)不同作用位点：CHOP：CTX(DNA)、ADM(DNA、mRNA)、VCR(微管)、Pred-(激素)EP：etoposide(TOPO)、DDP(DNA)周期非特异+周期特异CTX、ADM(非)VCR(M)etoposide(S)DDP(非)协同DDP/多抗癌药协同DDP/5Fu、5Fu/MMC协同DDP/MMC/5Fu避免毒性重叠(-)根据病人实质脏器功能选择刘叙仪等肿瘤学总论,COA：,EP：,常见肿瘤常用联合化疗(pathwayorStanderd),抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,乳腺癌ER和/或PR阳性激素治疗简介,经绝后1-线TAM5年TAM2年莱曲唑SRvsTAM5年2-线芳香化酶抑制3年(?)3-线孕酮类(甲羟、甲地)经绝前黄体生成素释放激素类似物(LHRH)戈舍瑞宁(goserelin)亮丙瑞宁(leuprorelin)布舍瑞宁,芳香化酶抑制剂作用机理,经绝(包括去势)后雄H*雌H乳癌(睾丸酮,雄烷二酮,(雌二醇,雌酮)细胞16-OH-睾丸酮)芳香化酶抑制剂芳香化酶(肌肉、脂肪、肝脏、乳癌)*H/hormone,高剂量(H-D)化疗造血干细胞支持SRNHL、ANL、睾丸癌(CR)乳腺癌辅助(riskfactors)(?)其它(？)时辰药理学、时辰化疗生物化学调控剂生物反应调控剂,肿瘤诊断,病理或细胞学确诊TNM分期(正确治疗策略)局部转移远处转移肿瘤标志物(疗效、复发)全身机能状态ECOGKanofsky体重5计算体表面积，AUCmg/ml.min,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,抗肿瘤生物靶点治疗(临床),EGFRHER1单抗(人)Herceptin(乳癌/Chemo协同)EGFRHER2TK拮抗剂吉非替尼(gefitinib)/NSCLCVEGF单抗(人)Avastin(结直肠癌),Gefitinib作为三线药物治疗晚期NSCLC的研究,SeminOncol.2003;30(1Suppl1):30-8,51,54,疾病控制率(),19,18,有效率（）,500mg/d,250mg/d,IDEAL-1,N210,35,43,症状改善率(),9,12,有效率（）,500mg/d,250mg/d,IDEAL-2,N216,FactorspredictingGafitinibSensitivityIressaTMpackageinsert,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,化疗期改善生活质量措施,控制呕吐(急、迟晚)刺激食欲，增加体重预防继发感染保护骨髓功能预防肝功损伤预防肾功损伤止痛(三级止痛),Glutathione(谷胱甘肽)保护CDDP肾损伤,原理：Glutathionecell内解毒时需r-谷酰胺转肽酶(r-glutamyltranseptidase)肾小管细胞含量丰富，肿瘤细胞量极少临床：150例晚期卵巢癌随机CDDP+Glutathione*CDDP(单)6*CDDP前3000mg/m2i.v.点15分结果：6次化疗后Glutathione组vs对照CR+PR%5839肾毒性%3849贫血%1734听N%相似新衍生物Ethyol已广泛用于CDDP治疗为主实体瘤,化疗期并用肝得健保护肝功能效应,吴梅娜等中国肿瘤临床1999,紫杉醇与多西紫杉醇（Docetaxel）作用机制及其异同,相同点：周期特异性药，对G2/M细胞敏感。特异性与微管蛋白位形成稳定结合。抑制微管网动力形重组。使细胞微管束排列异常阻