《糖尿病西医治疗》PPT课件.pptVIP

糖尿病,山东中医药大学附属医院内分泌科主任医师张娟,定义糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。目前尚无根治办法，但为可防可治之症.,糖尿病诊断标准,1型糖尿病：由于B细胞受到破坏导致胰岛素绝对缺乏2型糖尿病：由于胰岛素抵抗背景下进行性的胰岛素分泌缺陷妊娠糖尿病：妊娠期间诊断的糖尿病其它特殊类型糖尿病：即由其他原因，如B细胞功能的遗传缺陷，胰岛素作用的遗传缺陷，胰腺外分泌疾病以及药物或化学等原因引起的糖尿病,糖尿病分型,糖尿病的主要类型,1型糖尿病,2型糖尿病,妊娠糖尿病,1型糖尿病,诱发因素以病毒感染等为主胰岛素分泌绝对不足起病往往较急，症状重可发生于任何年龄，多见于25岁以下青少年多数需终身依赖胰岛素治疗,2型糖尿病,目前我国为2型糖尿病的第二大国遗传因素和环境因素共同作用：如肥胖、高龄、体力活动不足，以及吸烟、精神压力大等胰岛素抵抗和分泌相对不足起病慢，病程长，口服药有效多见于40岁以上的成年人,妊娠糖尿病,妊娠期间发生的糖尿病胰岛素作用异常分娩后绝大多数可恢复正常妊娠糖尿病的国内诊断标准符合下列标准之一，即可诊断GDM：1、2次或2次以上FBG5.8mmol/L（105mg/dl2、OGTT四项值中2项达到或超过上述标准3、50gGCT1h血糖11.1mmol/L（200mg/dl）以及FBG5.8mmol/L,特殊类型的糖尿病,B细胞功能遗传性缺陷青年人中的成年发病型糖尿病线粒体基因突变糖尿病胰岛素作用遗传性缺陷胰腺外分泌疾病内分泌病药物或化学品所致的糖尿病感染不常见的免疫介导糖尿病其他,低血糖,定义,血糖低于2.8mmol/L（50mg/dL)（静脉血浆葡萄糖氧化酶法常见原因：过量胰岛素或口服降糖药剧烈活动或过量饮酒饥饿或进食量减少2型糖尿病早期餐前反应性低血糖糖尿病严重肾病致肾功能减退时，对胰岛素和降糖药代谢降低其它合并的可引起血糖降低的系统疾病如严重肝病、恶性肿瘤等,低血糖及一些需要注意的问题,夜间发生的低血糖夜间血糖监测发现，成人及儿童糖尿病患者夜间经常发生生化性低血糖，并且这些低血糖通常可以维持数小时而不惊醒患者。夜间低血糖可以导致患者猝死。如果患者睡前血糖水平低于6.0-7.0mmol/L,则表明患者有可能在睡前需要加餐“Somogyi”效应胰岛素剂量过大导致夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖黎明现象胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖,低血糖症的治疗,轻者进食糖水或糖果，一般能改善症状。重者静脉注射50%葡萄糖50100ml还需继续510%葡萄糖静滴直至病人进食。必要时加用氢化可的松100mg静滴及/或胰升糖素12mg肌注,糖尿病酮症酸中毒(DKA),糖尿病酮症酸中毒（diabeticketoacidosis,DKA)是糖尿病较为严重的急性并发症之一，以高血糖和酮症为特征，主要原因为胰岛素绝对和相对缺乏。常可见于各型糖尿病，但多见于1型糖尿病。,定义,诱因,感染创伤手术妊娠分娩饮食失调中断胰岛素治疗饮酒心肌梗塞原因不明,DKA的临床表现,烦渴、多尿加重极度乏力、恶心、呕吐不同程度意识障碍循环衰竭诱因的表现特殊表现：腹痛、低体温及异常的“正常体温”、白细胞数,DKA的治疗,输液是首要的治疗措施参考指标：年龄、生命体征、心肾功能、有无休克、每小时尿量短效胰岛素小剂量胰岛素是简便、有效、安全的治疗方案0.1u/kg/h途径：持续静脉输注(另立途径)间歇静脉推注间歇肌注纠正电解质紊乱在不同阶段根据尿量、肾功能情况和血钾浓度等，适当补钾。,其他措施护理防治并发症(感染、脑水肿、心衰、肾功能衰竭等)去除诱因,内外科治疗兼顾：外科血管重建手术及介入放射学治疗糖尿病足，是近年来的新手段之一，主要解决糖尿病大血管病变所引起的足部坏疽。但由于大部分糖尿病足坏疽是由于微小血管病变和神经病变所致，因此，仍要强调内外科综合治疗。根据病变程度和部位，选择合适的治疗方法。,糖尿病治疗模式,糖尿病教育贯穿治疗的始终，减少无知所付出的代价！,糖尿病饮食治疗,饮食治疗是糖尿病治疗的基贯穿治疗的始终饮食治疗的好处降低高血糖减肥预防和治疗并发症改善整体健康水平饮食治疗的原则热能要量化搭配合理化饮食均衡化,热能要量化,蛋白质,碳水化合物,脂肪,食物的三大营养素,根据体重、肥胖程度、体力劳动强度计算出总热量,以轻体力正常体型为基准，体力活动每增加一级，热量增加5千卡/公斤体重。肥胖者减5千卡，消瘦者增加5千卡。,搭配合理化60/25/15法则,碳水化合物占60%,脂肪占25%,蛋白质占15%,维生素、无机盐要充足,控制总热饮食均衡合理搭配,饮食均衡化,食物品种多样化，全面获得营养四大类食品不可缺：谷薯类、菜果类、肉蛋奶豆类、油脂类粗细粮搭配，荤素食搭配勿挑食，勿偏食,糖尿病的运动治疗,运动治疗的好处改善血糖促进血液循环缓解轻中度高血压减轻体重提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗改善血脂情况改善心肺功能，促进全身代谢,运动治疗的适应症,病情控制稳定的2型糖尿病体重超重的2型糖尿病最佳适应症稳定期的1型糖尿病稳定期的妊娠糖尿病,运动治疗的禁忌症,合并各种急性感染伴有心功能不全、心率失常、并且活动后加重严重糖尿病肾病糖尿病足严重的眼底病变新近发生的血栓有明显酮症或酮症酸中毒血糖控制不佳,运动类型-有氧运动,常见的运动形式有：行走、慢跑、爬楼梯游泳骑自行车跳舞打太极拳、打球等,运动强度的估计,运动中保持心率：脉率170年龄感觉：周身发热、出汗，但不是大汗淋漓气喘吁吁，能说话，但不能唱歌,口服降糖药,口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分,糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平,以防止和延缓并发症的发生和发展临床实践证明:单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的,口服抗糖尿病药(OAD),降糖药(OHA)抗高血糖药(AHA),SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈,那格列奈),双胍类(二甲双胍)糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)噻唑烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮),.,.,口服抗糖尿病药（OAD）类型,理想的口服抗糖尿病药应具备：,良好的安全性和满意的降糖效果方便的服药方法，具有很好的口服药依从性，便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量,评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应：,能减少细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸浓度）改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）增加纤溶作用、减少血栓形成,各类口服抗糖尿病药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,作用机制,1.对胰岛的作用刺激胰岛素分泌与细胞膜上SU-R结合抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道K+外流减少,-cell膜除极Ca2+通道开放,Ca2+内流INS分泌颗粒外排INS分泌增加故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛细胞2.胰外降血糖作用改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性,磺脲类药物的胰外降血糖作用,磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG比值的排列顺序如下：格列美脲格列吡嗪格列齐特格列本脲表明格列美脲的胰外作用最强。,磺脲类药物种类,第一代甲磺丁脲氯磺丙脲第二代格列苯脲(优降糖)格列奇特(达美康)格列吡嗪(美吡达)格列喹酮(糖适平)第三代格列美脲(亚莫利),磺脲类药物药代动力学,化学成分格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列喹酮格列美脲(优降糖）(达美康)(美吡达)(糖适平)(亚莫利)达峰时间34h34h12h23h23h半衰期612h612h24h1.53h9h药效时间1624h1020h812h812h24h清除途径50%尿6070%尿90%尿5%尿60%尿50%粪便2030%粪便10%粪便95%粪便40%粪便代谢物有降糖作用抑制血小板抑制血小板聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果+,磺脲类药物主要的不良反应,低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经损害，老年人使用应从小剂量开始。,格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列喹酮格列美脲,低血糖+,各种药物低血糖危险：,磺脲类药物主要的不良反应,过敏反应药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）体重增加,磺脲类药物应用,非肥胖的2型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用a.1型糖尿病b.妊娠或哺乳期c.肝功能不全d.有严重感染、创伤、应激,格列奈类药物,作用机制,以瑞格列奈(诺和龙)为例，与SU比较：相同点：也是通过与SUR1结合，关闭细胞膜中ATP依赖性钾通道,使细胞膜去极化,钙通道开放钙离子内流增加,最终促进细胞分泌胰岛素,格列奈类药物（Meglitinide）,作用机制,不同点：1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。3.仅在葡萄糖浓度为310mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用,瑞格列奈的特点：,具有双重作用,既可降低餐时高血糖又可降低餐时游离脂肪酸,有助于餐后血糖下降和改善IR及细胞的脂毒性有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少，研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关,瑞格列奈（诺和龙）的应用,0.54.0mg，餐前015分钟服用，一日最大剂量16mg以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。无活性代谢产物,92%随胆汁排出,仅8%经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。,疗效和安全性,瑞格列奈降低餐后血糖5.7mmoL/L瑞格列奈降低空腹血糖4.1mmoL/L瑞格列奈降低HbA1c1.8%较少发生低血糖与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增加降糖效果。使用安全，进餐服药，不进餐不服药，依从性好。,作用机制,1.降血糖的作用机制(1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。(2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。,双胍类药物:二甲双胍,(3)、其它机制减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。,(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。,2.降糖外的作用,二甲双胍药代动力学,口服后60从小肠迅速吸收达峰时间13h半衰期为1.54.0h在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢口服后2436h全部以原形从尿中排出肾功不好肌肝清除率低者，药物半率期延长肾小球清除率低者，药物在血中蓄积,(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；,二甲双胍适应症,1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜;T1D不宜单独使用本品;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;,二甲双胍禁忌症,禁忌症,双胍类药物:二甲双胍,4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。,1、消化道反应主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；2、乳酸性酸中毒在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；3、过敏反应。,二甲双胍副作用,延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂,包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。,降糖机制,(1)、AGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。(2)、AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。(3)、另有报告认为,AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。,-糖苷酶抑制剂,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,降糖机制,-糖苷酶抑制剂,与磺脲类药物不同的是:在降血糖时不刺激胰岛素分泌,有报告认为尚可降低血胰岛素水平,对轻中度超重式肥胖型2型糖尿病,在单独饮食和运动治疗效果不佳时,糖苷酶-抑制剂也可作为首选药物。,与双胍类药物不同的是:延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。,-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学,达峰时间11.5h半衰期2.79.6h降低餐后高血糖不促进胰岛素分泌大部分从消化道排出，肾排泄2,适应症,-糖苷酶抑制剂,(1)、空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的T2D患者，是单独使用AGI的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。(2)、T1D患者,与胰岛素合用,助于使血糖保持平稳。(3)、治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少T2D发生。,禁忌症或不适应症,-糖苷酶抑制剂,不能单独应用治疗T1DM和重型T2DM;严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药;由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。妊娠及哺乳期妇女;18岁以下儿童。,副作用,胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后小肠下段AGI逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。,-糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类,TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR），TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用,作用机制,胰岛素增敏剂,种类药名商品名mg/片常用剂量每日次数罗格列酮文迪雅4mg48mg1吡格列酮瑞彤15mg1545mg1,.,注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药,噻唑烷二酮类药代动力学,达峰时间为1h半衰期34h排泄途径：约64从尿中排出，约23从粪便中排除,临床应用,胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。1.单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。2.与SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖。3.与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。4.与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。,噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）,临床应用,糖耐量减低(IGT)的治疗。IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,从病理生理角度来说此类药会有良好的效果;非胰岛素糖尿病抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。,噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）,副作用,水肿、水潴留和体重增加：水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。肝脏毒性：虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。,噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）,小结：不宜服用口服降糖药的情况,妊娠，哺乳期不推荐18岁以下的少年儿童使用严重肝、肾功能不全（胰岛素治疗）严重感染，急性心梗，大手术等应激状态糖尿病急性代谢紊乱（DKA，非酮症高渗性昏迷等),口服药的联合用药原则,单一药物在常用剂量时，如不能满意控制血糖，应尽早考虑联合用药不同作用机理的药物可以联合应用，扬长避短，避免同类药物联用一般可二联，必要时可三联,口服药的联合用药原则,全面控制多重危险因素，预防和控制糖尿病的并发症的发生和进展。兼顾血糖、血脂、血压、体重等多项指标联合用药时需要注意服药时间和服药方法联合用药过程中应重视病情监测，并根据病情进行调整,联合用药方案,双胍类磺脲类诺和龙噻唑烷二酮因二者都引起钠水儲留和体重增加因此在联合使用时需要注意在合并心功差的患者尤为重要糖苷酶抑制剂类胰岛素,胰岛素,胰岛素治疗,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同,胰岛素结构,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24单位/天餐后分泌：2426单位/天低血糖时(血糖30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半衰期:内源胰岛素5分钟,静脉注射外源胰岛素20分钟C肽:5%在肝脏代谢;C肽半寿期:11.1分钟;C肽外周血浓度是胰岛素的5倍,糖耐量低减,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷2型糖尿病发病机理,正常糖代谢,30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%,出现胰岛素抵抗,2型糖尿病,胰岛素敏感性,胰岛素分泌,大血管病变,LeslieRDG等，糖尿病发病的分子机制第22章，131156页，1997）,胰岛素使用适应证,1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰