诺氟沙星的合成

诺氟沙星合成工艺的比较1、 概述 诺氟沙星又称氟哌酸，第三代喹诺酮类抗菌药。具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌药无交叉耐药性和副作用小等优点，而且对革兰氏阴性杆菌有强杀菌作用。已广泛应用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。其基本结果如下: 分子量：319.34 性状：类白色至淡黄色结晶性粉末 溶解性：易溶于酸、碱溶液，极微溶于水和醇。无臭、味微苦。2、 经典合成路线诺氟沙星的合成发展至今，已有数十种合成路线，但有8种经典的诺氟沙星的合成路线。其余的路线都是通过这8种优化衍生而来的。按其反应的最后两步关键步骤，可以把这8条路线分为3类：（1）羧基化类，（2）哌嗪化类，（3）成环类。2.1羧基化类该类反应的最后一步是生成诺氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙酰基氧化。按其起始原料可分为以下几类。2.1.1以2-氟-5-硝基苯胺为原料 优缺点：原料来源困难，操作繁琐，收率也较低。2.1.2以3-氯-4-氟苯胺为起始原料 优缺点：避免使用了EMME。缺点是有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，且质量较差。而且环合时需要250-260的高温，能量消耗较大。2.2哌嗪化类该类反应的最后一步是在苯环上发生取代反应，哌嗪取代氯原子使苯环哌嗪化。2.2.1以3-氯-4氟-苯胺为起始原料 优缺点：。操作简单，原料易得，是各厂家经常使用的方法。但。反应温度较高，反应时间较长。收率偏低，仅为52%左右。2.2.1以7-氨基喹啉羧酸为原料 2.3成环类该类反应的倒数第二步的环合，为关键步骤，但该反应只有一种，以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯为原料，最后经PPA环合而成。 3、 工艺改进在这些合成路线中，2.2.1中提到的路线由于原料易得是比较常见的合成方法。但仍存在比较大的问题：（1）环合时副产物多；（2）乙基化时溴乙烷较贵，且有氧烷化副产物产生；（3）与哌嗪缩合时会产生氯哌酸，影响质量与产率。下面是经硼螯合物生成诺氟沙星的改进工艺。 该工艺原料仍以3-氯-4氟苯胺，且前三步和最后一步完全可以采用2.2.1中的成熟工艺，只是在第三步水解产物后再与醋酸、乙酐形成一个螯合物。实验证明，这一步的反应很充分，高达98.2%，并且与哌嗪的缩合也更容易进行，从而使总收率达65%以上。下面就上述反应中各步的工艺改进进行简述。3.1缩合-环合反应及反环物的控制环合物 的生产大多采用由氟氯苯胺与EMME 在 150 左右缩合, 再在高温下环合的合成路线 ,该路线能避免由原甲酸三乙酯/丙二酸二乙酯一锅化路线的边链副产物的产生 ,但该法存在成环温度高, 且有反环物产生的弊端。该步骤收率能达 95 %以上。 3.1.1反环物的控制研究表明反环物的产生比例与使用溶剂和溶剂的量有关, 一般随溶剂量的增大而减少。在实际生产中, 普遍选用了高沸点的白油作为溶剂 ,并通过滴加缩合物的方式相对提高了成环时的溶剂倍数 , 但生产过程受到溶剂温度、缩合物温度、供热情况、滴加速度、溶剂的套用次数等各种因素的影响和制约, 而且环合物如在高温时间过长会变黑甚至形成高分子状副产物, 因此如何选择适合设备条件的工艺控制点显得特别重要。3.1.2环合温度的选择。环合温度高达 250 以上,给溶剂的选择造成难度 ,目前大部分企业选用白油,但白油存在温度降低其粘度增大的特点, 给环合物 4 的溶剂分离和洗脱带来相对难度 ,溶剂洗脱不彻底残留的白油将影响以后反应及成品的澄清度。要彻底洗脱白油必须采用二甲基甲酰胺等非质子溶剂。 3.2乙基化试剂的优化 由于环合物存在烯醇式和酮式两种结构，故进行乙基化反应时，会出现N-乙基化和O-乙基化两种结果。一般而言，碱性条件有利于烯醇式生成，而酸性条件有利于酮式生成，基于此原理有相关报道表明，如果使用比常规应用的无水K2CO3。碱性弱的无水Na2CO3作为乙基化的脱酸剂，将会使O-乙基化的生成含量比例大为减少，并且当乙基化溶剂采用二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N一甲基吡咯烷酮，Na2CO3为脱羧剂，溴乙烷为烷化剂时，可基本免于O-乙基化的生成，其中选用DMSO和二甲基乙酰胺时效果最好，O-乙基化分别仅占总生成收率的157和O82。 此外，此外原料药中的主要杂质6一氟一1，4一二氢一7一氧代一(1一哌嗪基)喹啉，下称脱羧物，亦源于乙基化反应的副产物。 3.3哌嗪化反应的优化 对于新的合成工艺，在中间体1一乙基一6一氟一7一氯一1，4一二氢一4一 氧代喹啉3羧酸酯生成后制成螯合物，设备均不要作任何改进，即可用于生产，但收率却得到很大的提升。硼螯合物虽然增加了硼酸和乙酸酐的消耗，但成本相对较小，而同时却使生成的中间体更易于粉碎，节省了一定的人力、物力，更适合于大生产。但有两个问题需要注意。（1）螯合物的制备：国内有采用HBF4或BF3.H2O的复合物，或硼酸、酸酐来制备。前者反应条件较为温和，但HBF4的毒性较大、腐蚀性强、生产上存在设备腐蚀严重和劳动力保护问题。后者原料廉价易得，产率较高，但反应剧烈，控制不当有冲料的危险。（2）哌嗪化溶剂的选择：不少专利中用DMSO，但DMSO气味恶臭，价格昂贵。4、 总结经上面经典合成工艺和改进工艺的比较，我们可以看到，以