唑来膦酸长期用药

疗效一、骨折、死亡率,降低关键部位骨折风险；降低骨折手术后的再发骨折率和死亡率；,唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床疗效,唑来膦酸治疗3年显著降低患者骨折风险（HORIZON-PFT）,BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.,唑来膦酸治疗3年显著降低患者椎体、髋部以及非椎体骨折风险，与安慰剂相比形态学椎体骨折风险降低70%、新发髋部骨折风险唑显著降低41%；非椎体骨折显著降低25%、临床椎体骨折风险显著降低77%；临床骨折风险显著降低33%，多发性形态学椎体骨折风险下降89%。,临床疗效-降低关键骨折部位骨折风险,（HORIZON-PFT）,降低关键骨折部位骨折风险随时间变化趋势,3年观察期内，随着时间的推长，降低骨折风险的疗效明显。新发形态学骨折：12个月风险降低60%，24个月风险降低69%，36个月风险降低70%。,研究结果,BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.,结论,每年一次输注唑来膦酸5mg，3年期间，可减少椎体、髋部及其他部位骨折风险。,IF=55.873,LylesKW,Colon-EmericCS,MagazinerJS,etal.NEnglJMed.2007,357(18):1799-1809.,唑来膦酸治疗3年，显著降低骨折术后的再发骨折率、死亡率,与安慰剂组比较，唑来膦酸组骨折风险：新发临床骨折风险下降35，临床非椎体骨折风险下降27%，临床椎体骨折风险下降46，但两组髋部骨折风险下降值没有统计学差异（P=0.18）。唑来膦酸盐组全因死亡率下降28%。,IF=55.873,(HORIZON-RFT),临床疗效-降低骨折手术后的再发骨折率和死亡率的研究(HORIZON-RFT),降低再发骨折风险及死亡率随时间变化趋势,3年观察期内，随着时间的推长，降低骨折风险、降低死亡率的疗效明显。,研究结果,LylesKW,Colon-EmericCS,MagazinerJS,etal.NEnglJMed.2007,357(18):1799-1809.,低位外伤引起髋部骨折而进行修补术后90天内的患者，每年一次输注唑来膦酸5mg，可减少新发临床骨折、增加生存率。,结论,IF=55.873,唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床疗效,疗效二、骨密度、骨转换指标,提升骨密度；改善骨转换指标；,BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.,唑来膦酸显著提升骨密度,3年结束时，与安慰剂相比唑来膦酸提升全髋BMD6.02%;唑来膦酸提升椎体BMD6.71%;唑来膦酸提升股骨颈BMD5.06%,全髋BMD,椎体BMD,股骨颈BMD,IF=55.873,(HORIZON-PFT),骨密度随时间变化趋势,唑来膦酸显著改善骨转换标志物,BlackDM,DelmasPD,EastellR,etal.NEnglJMed.2007,356(18):1809-1822.,与安慰剂相比，唑来膦酸治疗可使骨转化标志物水平下降，并且这种效应可以持续。ZOL5mg治疗的患者6个月时-CTX、BSAP、P1NP水平显著下降，并且在研究期间维持在绝经前范围的下限以上。在所有时间点，与安慰剂相比都有显著差异(P.0001)。-CTX、BSAP、P1NP的平均水平在第36个月，分别降低55%、29%和52%。.,IF=55.873,(HORIZON-PFT),唑来膦酸治疗骨质疏松症的临床疗效,疗效三、骨重建、疼痛,改善骨重建和骨结构；降低背痛、活动受限、卧床天数；,RobertRRecker,PierreDDelmas,JohanHalse,et.JournalofBoneandMineralResearch.2008,23(1):6-16,唑来膦酸促进骨重建、改善骨结构,HORIZON-PFT亚试验：对使用唑来膦酸盐或安慰剂治疗3年的患者进行髂棘活检。其中147例活检者(79例唑来膦酸盐治疗，68例安慰剂治疗)同时进行CT和定量组织形态学分析。,唑来膦酸VS安慰剂，典型的组织活检图,CT结果表明：相对于安慰剂组，唑来膦酸盐组患者的骨小梁相对体积(BV/TV)更高，骨小梁数目(Tb.N)增加，骨小梁分离度(Tb.Sp)下降，交联强度(Conn.D)有改善趋势，表明骨结构的改善。,IF=6.832,对骨结构的影响,临床疗效-对骨重建和骨结构的影响,RobertRRecker,PierreDDelmas,JohanHalse,etal.JournalofBoneandMineralResearch.2008,23(1):6-16,定量组织形态学结果表明：相对于安慰剂组，治疗组：诱导激活频率（Ac.f）平均减少63%，矿化表面（MS/BS）以及骨形成率（BFR/BV）减少，表明骨转换的降低；治疗组：骨矿化沉积率(MAR)较高，表明成骨功能的改善；治疗组：类骨质体积（OV/BV）、类骨质厚度（O.Th）较低，表明类骨质的形成及新生骨的骨矿化均正常。,每年一次5mg唑来膦酸静脉注射，3年后，骨转化率平均减少63%；保护了骨骼结构和骨质量。,IF=6.832,结论,众多权威指南指出骨质疏松治疗时间至少为3-5年,2014年NOF骨质疏松预防与治疗临床医师指南-骨质疏松治疗3-5年后，应进行全面的风险评估-那些经过治疗仍然显示为高度骨折风险的患者，需要考虑继续双膦酸盐治疗或选用替代治疗2012年HAS骨质疏松药物治疗指南-现有的抗骨质疏松药物能够在3-5年的治疗周期内降低骨折发生率(A级推荐)2010年AACE绝经后骨质疏松症治疗和诊断的临床实践指南-对于双膦酸盐治疗，若为轻度骨质疏松，应在治疗4-5年达到稳定期后考虑“药物假日”，若骨折风险很高，在治疗10年后考虑“药物假日”1-2年NOF:美国国家骨质疏松症基金会；AACE：美国临床内分泌医师学会HAS：法国健康管理局；药物假日：患者停止服用药物一段时间，时间从几天到数月甚至数年,唑来膦酸持续治疗3年,显著降低骨折风险,提升骨密度但是超过3年的治疗,是否能达到?骨密度维持进一步降低骨折风险与唑来膦酸治疗3年具有同样的安全性,研究背景,为期3年、随机双盲,安慰剂对照延伸试验（E1）主要终点:治疗6年组与3年组股骨颈骨密度结果比较次要终点:其他部位骨密度,骨转换指标,骨折发生率以及安全性,研究目标,临床疗效-长期治疗效果（6年）,核心研究N=7,736,安慰剂N=3,876,唑来膦酸N=3,889,延伸研究中随机分组N=1,233,HORIZON-PFT核心研究(3年),延伸研究(3年),为保持盲态1,221名患者接受唑来膦酸治疗(随访3年)P3Z3,唑来膦酸Z6N=617,安慰剂Z3P3N=616,1.BlackD,etal.OralPresentation1070presentedatASBMR2010AnnualMeeting,October16,2010.TheEffectof3Versus6YearsofZoledronicAcidTreatmentinOsteoporosis:ARandomizedExtensiontotheHORIZON-PFT,Toronto,Canada.,BlackDM,ReidIR,BoonenS,etal.JBoneMinerRes.2012,27(2):243-254.,IF=6.832,临床疗效-长期治疗效果（6年）,治疗6年后，与基线（3年）数值比（变化率%）骨密度的变化：Z6组股骨颈骨密度变化不大，Z3P3组骨密度降低，变化差值为1.04%（P0.001）Z6组髋部骨密度变化不大，Z3P3组骨密度降低，变化差值为1.22%（P0.0001）Z6组腰椎骨密度增加3.20%，Z3P3组骨密度增加1.18%，变化差值为2.03%（P=0.002）骨转化标志物的变化：Z6组骨转化标志物PINP增加19%，Z3P3组增加33%，相对变化差值为减少14%（P=0.0001）,研究结果,对骨密度及骨转化标志物变化的影响,研究结果,BlackDM,ReidIR,BoonenS,etal.JBoneMinerRes.2012,27(2):243-254.,IF=6.832,临床疗效-长期治疗效果（6年）,对骨折发生率的影响,结果表明：治疗6年后，Z6组与Z3P3组相比新发形态学椎体骨折风险Z6组低于Z3P3组（Z6组n=16，Z3P3组n=30；OR=0.51；95%CI0.260.95；P=0.035），但其他类型的骨折发生率无显著差别。,6年唑来膦酸5mg静脉输注，可改善骨密度，降低骨转化标志物PINP,对于椎体骨折的高危人群，将具有更多获益。,BlackDM,ReidIR,BoonenS,etal.JBoneMinerRes.2012,27(2):243-254.,IF=6.832,结论,临床疗效-长期治疗效果（9年）,Black,D.M.,I.R.Reid,etal.JBoneMinerRes,2015,30(5):934-944.,HORIZON-PFT第一次拓展研究中（E1）6年连续输注唑来膦酸（Z6）可保持骨密度，降低形态学椎体骨折风险以及骨转化标志物的轻微降低。为了研究唑来膦酸的长期疗效和安全性，开展第二次3年拓展研究（E2）,研究背景,为期3年、随机双盲,安慰剂对照多中心延伸试验（E2）主要终点:Z9组总髋部骨密度6年与9年的变化，以及与Z6P3组的比较次要终点:骨折、骨转化标志物以及安全性,研究目标,核心研究N=7,736,安慰剂N=3,876,唑来膦酸N=3,889,延伸研究中随机分组N=1,233,HORIZON-PFT核心研究(3年),延伸研究E1(3年),为保持盲态1,221名患者接受唑来膦酸治疗(随访2.13mmoL/L检查心电图：除外严重房颤人群；使用时患者充分水化（用药前后补水约500ml）；静脉滴注时间15分钟（建议缓慢静滴达1h）。,给药步骤及注意事项,唑来膦酸长期用药临床证据,唑来膦酸持续用药三年，疗效更佳；众多权威指南指出骨质疏松治疗时间至少为3-5年；唑来膦酸连续用药6年可改善骨密度，降低骨转化标志物PINP,对于椎体骨折的高危人群，将具有更多获益；几乎所有的已接受唑来膦酸治疗6年的患者，在获得良好疗效后可以在未来三年内停止继续输注该药；,唑来膦酸注射液（依固）：一年一次，使用方便，性价比高,RajCarmona，etal.PatientPreferenceandAdherence2009(3):189-190,唑来膦酸注射液（依固）“POWER”研究概况,唑来膦酸注射液