《抗癫痫药》课件.ppt

1,第十三章抗癫痫药和抗惊厥药,2,本章要求,掌握与熟悉1.苯妥英钠、硫酸镁的药理作用、用途及不良反应。2.卡西马平、乙琥胺、丙戊酸钠的特点与用途及抗癫痫药的选用。了解1.其他抗癫痫药的特点，,3,第一节抗癫痫药,癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性的神经系统疾病，发作时多伴有脑局部病灶神经元兴奋性过高，而产生阵发性的异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合症。临床表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。可伴有脑电图的异常，发病率约占人群的0.5%。,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,4,局限性发作（60%）大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作，只表现大脑局部功能紊乱的症状。,癫痫的类型,全身性发作(40%)异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。最常见的为,5,（1）单纯性局限性发作：为大脑皮层局部神经细胞群受病理刺激而引起，表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。如抽搐发展到对侧则可出现意识消失，全身抽搐。（2）复合性局限性发作（神经运动性发作）：主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。（3）部分性发作继发为全身性强直阵挛性发作，也称先兆。,6,1、失神性发作：分典型和非典型发作。典型发作也称小发作，突然意识丧失，动作中断，双目凝视，眼球短暂上翻，但不抽搐倒地，持续数秒钟即恢复，每日可发作数十次至百次，多见于儿童。2、强直-阵挛性发作（大发作）：。病人突然意识丧失，先出现全身强直，然后转为阵挛性抽搐，持续数分钟，最后疲劳性昏睡。如连续发作，持续昏迷者，称为癫痫持续状态。3、肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于局部。,7,病因：遗传（特发性）感染肿瘤脑血管疾病中毒代谢紊乱,8,抗癫痫药物的作用方式：,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,无法根治，需长期服药。,9,抗癫痫药（antiepilepticdrugs）,发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近年来，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,10,又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰脲的钠盐，1908年合成，开始作为镇静催眠药，1938年发现具有抗癫痫作用，是目前常用的抗癫痫药。,苯妥英钠（phenytoinsodium）,11,【作用机制】,1、膜稳定作用：阻止病灶放电向正常组织扩散。2、增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生等）,12,膜稳定作用,阻断电压依赖性钠通道使钠依赖性动作电位不能形成，降低兴奋性。（主要机制）阻断电压依赖性钙通道阻断L型和N型钙通道，抑制Ca2+内流，阻断突触传递；对T型无作用（失神发作无效）。较高浓度时还能抑制K+外流，延长动作电位时程和有效不应期。对钙调素激酶系统的影响抑制钙调素激酶活性，影响突触传递；,13,【体内过程】,口服吸收慢而不规则（约610天起效），刺激性强，不作肌注；静注用于癫痫持续状态。血浆蛋白结合率高（8590）。肝脏代谢，约5%原形由肾脏排泄。t1/2与血药浓度相关。低于10g/ml时，按恒比消除，t1/2为624小时，超过此浓度按恒量消除，t1/2达2060小时。,14,【药理作用及临床用途】,抗癫痫在不引起中枢全面抑制的剂量就能起到抗癫痫作用，阻止惊厥症状的发生。,由于作用缓慢，对癫痫持续状态先用苯巴比妥或地西泮等控制症状，再用苯妥英钠预防发作及维持治疗。,大发作和局限性发作（首选）小发作无效，甚至使病情恶化。,治疗中枢疼痛综合征对三叉神经痛疗效较好，服药后1-2天见效，疼痛减轻，发作次数减少直至完全消失；对舌咽神经痛也有疗效。该作用与稳定神经细胞膜有关。抗心律失常与影响心肌细胞膜的电生理特性有关。治疗室性心律失常。,16,【不良反应】,1.局部刺激碱性强，刺激性大，不肌注。口服刺激胃肠道，与食物同服可减轻；静脉注射可发生静脉炎，注射时应选用较粗大的血管。2.与剂量有关的毒性反应静注过快致心律失常、血压下降。过量致急性中毒，影响小脑-前庭功能。（10ug/ml有效控制）20ug/ml眩晕、眼球震颤、共济失调等40ug/ml精神错乱50ug/ml昏睡、昏迷,17,3.慢性毒性反应（1）齿龈增生20%，长期应用可出现，为胶原代谢改变引起结缔组织增生的结果。口服Vc可减轻。注意口腔卫生，经常按摩。（2）神经系统反应眩晕、精神紧张、头痛等。（3）造血系统反应久用叶酸缺乏巨细胞性贫血，可能本药抑制叶酸吸收和代谢（抑制二氢叶酸还原酶）。可用甲酰四氢叶酸预防。,【不良反应】,18,【不良反应】,（4）骨骼系统加速VitD代谢，长期应用可致低血钙。必要时应用VitD预防。（5）其它反应偶见男性乳房增大，女性多毛症，淋巴结肿大。4.过敏反应及肝功异常皮疹、粒C、再障、肝损（2-5%），定期做血常规及肝功能检查。如有异常，及早停药。5.致畸反应孕妇服用可偶致畸胎。如：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，称“胎儿妥因综合征”,19,【药物相互作用】,与苯妥英钠竞争血浆蛋白结合部位的药物：丙戊酸钠、保泰松、磺胺药、水杨酸类、苯二氮卓类、口服抗凝血药等。肝药酶抑制剂能提高苯妥英钠的血浓度：氯霉素、异烟肼等。肝药酶诱导剂可加速苯妥英钠的代谢：苯巴比妥、卡马西平。本身具有肝药酶诱导作用，能加速皮质类固醇、避孕药等的代谢。,20,卡马西平(Carbamazepine)又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂-抑郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。,21,【药理作用和临床应用】,1.抗癫痫作用：有广谱抗癫痫作用。大发作和单纯性局限性发作；复合性局限性发作有良效，为首选药之一小发作效果差。对癫痫并发的精神症状也有效。抗癫痫机制与苯妥英钠相似，包括对神经细胞膜的稳定作用和加强GABA能神经的功能。,22,【药理作用和临床应用】,抗抑郁作用锂盐无效的躁狂、抑郁病人应用，副作用少而疗效好。抗中枢性疼痛优于苯妥英钠。与稳定细胞膜有关。抗利尿促进抗利尿激素分泌，用于神经性尿崩症。,23,【不良反应】,常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤、皮疹、粒细胞减少及血小板减少。严重时出现骨髓抑制、肝损害。,24,本类除具有镇静催眠作用外，尚有抗癫痫作用。其抗癫痫作用的机理与加强中枢内GABA能神经的抑制能力有关选择性抑制病灶的放电，提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，阻止放电向周围脑组织的扩散。,苯巴比妥和扑米酮(primidone),25,苯巴比妥：大发作及癫痫持续状态（临床主张用戊巴比妥）效果好，对单纯性局限性发作及神经运动性发作有效，对小发作和婴儿痉挛效果差。优点起效快，疗效好，毒性低和价格低廉。缺点中枢抑制明显,26,扑米酮在体内代谢转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。药物原型和2个代谢产物均有抗癫痫作用。对大发作和局限性发作疗效较好，对精神运动性发作也有效，但对小发作无效。不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少、血小板减少。,27,乙琥胺(Ethosuximide),只对失神小发作有效，其疗效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性产生少，是防治小发作的首选药物。对其他癫痫无效。机制抑制T型钙通道，从而抑制3Hz异常放电的发生。高于治疗浓度时还可抑制Na+-K+ATP酶，抑制GABA转氨酶。副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞减少，严重者出现再障。,28,早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。,丙戊酸钠(Sodiumvalproate),二丙基醋酸钠,29,丙戊酸钠(Sodiumvalproate),广谱抗癫痫药。是大发作合并小发作时的首选药。大发作不及苯妥英钠小发作优于乙琥胺复杂部分发作似卡马西平非典型小发作不及氯硝西泮对顽固性癫痫可能有效,抗癫痫作用机理：(1)增加谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA转氨酶的活性，增加脑内GABA的浓度；(2)稳定神经细胞膜，阻滞Na+通道。不良反应：较轻，如轻微的胃肠道反应。近年发现有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有肝炎发生，已有肝衰竭的死亡报告。注意丙戊酸钠的药物相互作用问题。,31,苯二氮卓类,地西泮：是治疗癫痫持续状态的首选药物，具有显效快、较其他药物安全的优点。静注偶致呼吸抑制。氯硝西泮：是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。硝西泮：主要用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。,32,1.根据发作类型选药,失神发作,首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠,卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠,抗癫痫药应用注意,单纯局限性发作,大发作,苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥,33,2、是否联合用药？,3、长期用药,不得突然停药；不随意换药；定期查血象、肝功；过渡式换药!,4、致畸、死胎,34,1.癫痫发作时，迅速让病人仰卧，不要垫枕头，将压舌板或者筷子裹上软布或毛巾垫于上下臼齿（后牙）之间（注意：不要堵塞口腔），以防病人自己咬伤舌头。随即松开衣领，将病人头偏向一侧，使口腔分泌物自行流出，防止口水误入气道，引起吸入性肺炎。同时，还要把病人下颌托起，防止舌后坠堵塞气管。2.发作时不要强行喂水或强行按压肢体。,急救措施：,35,第三节抗惊厥药(Anticonvulsiondrugs)惊厥(convulsion)是由于各种原因引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常见于高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物中毒等。常用药物有巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛、硫酸镁等。,36,硫酸镁（magnesiumsulfate),药理作用1.吸收作用（肌注或静注）抗惊厥作用肌肉松弛、中枢抑制扩张血管，降低血压2.不吸收作用（口服）导泻、利胆3.外用热敷：消炎、利肿。临床应用子痫首选破伤风惊厥；高血压危象。,37,作用机制神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参与。Mg2+与Ca2+由于化学性质相似，可以特异性地竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学递质释放和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛