白紫内部学习材料凯素5 ABX in PC indtroduction

胰腺癌概要及Abraxane数据介绍医学事务部叶丽萍2018.7.4北京,ABRAXANE:WorldwideRegistrationStatus,Confidential,2,ABRAXANE,GlobalStatus,asofJune2016ABRAXANEisapprovedfortreatmentof:Metastaticbreastcancer(mBC)in64countries,1stlinelocallyadvancedormetastaticNSCLCin54countries,AdvancedgastriccancerinJapanMetastaticpancreaticcancerin56countries,basedonglobalpivotalstudy,CA-046PatientexposureWorldwide:445,737(asofApr6th,2016)China:4,229(asofJan6th,2016),ABRAXANEisApprovedfortheTreatmentofMetastaticPancreaticCancerin56Countries/Regions,Confidential,3,AsofJune2016,Globalandchinaindicationsummary,Confidential,4,白蛋白紫杉醇联合吉西他滨在美国是转移性胰腺癌最常使用的一线化疗方案,5,AbramsTA,etal.PresentedasaposteratASCO2014(abstract#4131).,6,世界胰腺癌流行病学,胰腺癌全球发病情况,IMS数据：中国胰腺癌致死率排名第5位,Incidencerate,mortalityrateandprevalencerateoftumorsinChina,Source:IMSdiseasereport;Chinesenationalcancerregistry；Globocan;KOLinterview,IncidenceofChinain2015(in100,000adultsaged10andabove),5-yearprevalenceofChinain2015(in100,000adultsaged10andabove),MortalityofChinain2015(in100,000adultsaged10andabove),患者诊疗简易流程图,9,随访,手术,辅助化疗,不可切,手术,化疗,二线化疗,10,最佳支持治疗,二线治疗,一线治疗,诊断和分期,手术+/-辅助治疗,化疗+/-放化疗,可切除(10%),临界可切除BRPC(10%),局部进展LAPC(20%),转移性mPC(60%),SourceforDiagnosingforthirdlinetherapy:NCCN,pMS-25.,ESMOandNCCNGuidelinesrecommendclinicaltrialinallsettings,新辅助治疗放化疗(部分选择性患者中),化疗,胰腺癌治疗流程图,CelgeneConfidentialForInternalUseOnly,化疗,中位OS：17-24个月,中位OS：20个月,中位OS：8-14个月,中位OS：4-6个月,晚期胰腺癌III期RCT研究(19902013),1.VonHoffDD,etal.NEnglJMed.2013;369(18):1691-1703.2.BurrisHA,etal.JClinOncol.1997;15(6):2403-24133.Hay,Michael,etal.BIO/BioMedTrackerClinicalTrialSuccessRatesStudy,2/15/20114.MooreMJ,etal.JClinOncol2007;25:1960-1966.,Tolerable“breadth”ofpatients15+yearsofbeingcontrolarmfamiliarLackofefficacyOS,ORR,etc.,10-dayimprovementinmedianOS23%1-yrsurvivaldidmovetheneedleandwasstatisticallysignificantIncludedPS0,1,2patients,withsignificantbenefitinallpatients,StatisticallysignificantimprovementinOS,PFS,ORR,DCRRandomizedtrial(1country)HighlyToxicusuallyreservedforveryselectpatients(10-20%),StatisticallysignificantimprovementinOS,PFS,ORR,DCR;consistentimprovementacrosssubgroupsLarge,international,multi-centeredrandomizedtrialSuitableforabroadrangeofpatienttypes(80%),仅少数化疗方案显示出生存获益,Folfirinox2011,ABRAXANE+Gem2013*,Gem/Erlotinib2005,Gemcitabine1997,OnlyAbraxaneandTarceva(erlotinib)areactivelypromoted.,13,最佳支持治疗,二线治疗,一线治疗,诊断和分期,手术+/-辅助治疗,化疗+/-放化疗,可切除(10%),临界可切除BRPC(10%),局部进展LAPC(20%),转移性mPC(60%),SourceforDiagnosingforthirdlinetherapy:NCCN,pMS-25.,ESMOandNCCNGuidelinesrecommendclinicaltrialinallsettings,新辅助治疗放化疗(部分选择性患者中),化疗,胰腺癌治疗流程图,CelgeneConfidentialForInternalUseOnly,化疗,中位OS：17-24个月,中位OS：20个月,中位OS：8-14个月,中位OS：4-6个月,诊断、影像、分期原则,可切除定义标准,手术技术原则,病理分析原则,姑息及支持治疗原则,放疗原则,化疗原则,化疗原则（PANC-G）,系统性治疗在胰腺癌所有阶段均适用，包括新辅助，辅助，局部进展期不可切除及转移性胰腺癌,新辅助治疗选择：FOLFIRINOX序贯放化疗；吉西他滨+白蛋白紫杉醇序贯放化疗；吉西他滨+顺铂（2-6个周期）后序贯放化疗（针对BRCA1/BRCA2突变或其他DNA修复酶突变患者）,中国CSCO共识额外推荐：吉西他滨+S-1,化疗原则（PANC-G）,辅助治疗选择（仅罗列1类推荐）：吉西他滨（1类推荐）;5-FU/亚叶酸（1类推荐）；吉西他滨+卡培他滨（1类推荐）;,中国CSCO共识额外推荐：S-1,化疗原则（PANC-G）,局部进展期/不可手术切除（一线治疗）（仅罗列2A类推荐）：体力状态好：FOLFIRINOX吉西他滨联合白蛋白紫杉醇吉西他滨+厄洛替尼吉西他滨+卡培他滨吉西他滨+顺铂（尤其BRCA1/BRCA2或者其他DNA修复酶突变患者）吉西他滨体力状态差：吉西他滨（1类推荐）,中国CSCO共识额外推荐：吉西他滨+S-1S-1,化疗原则（PANC-G）,转移性疾病（一线治疗）（仅罗列1类推荐）：体力状态好：FOLFIRINOX（优选）吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（优选）吉西他滨+厄洛替尼吉西他滨体力状态差：吉西他滨,中国CSCO共识额外推荐：吉西他滨+S-1S-1,局部进展期/转移性疾病（二线治疗）：之前采用吉西他滨类为基础的化疗，二线治疗选择：5-FU+亚叶酸+脂质体伊立替康（1类推荐）FOLFIRINOX奥沙利铂/5-FU/亚叶酸FOLFOX卡培他滨/奥沙利铂卡培他滨CI5-FU帕姆单抗（仅针对MSI-H或dMMR肿瘤）放化疗（仅针对局部进展期疾病；之前未采用此方案，及如果仅原发灶进展）之前采用氟尿嘧啶类为基础的化疗，二线治疗选择：吉西他滨+白蛋白紫杉醇吉西他滨吉西他滨+顺铂吉西他滨+厄洛替尼5-FU+亚叶酸+脂质体伊立替康（如果之前未采用伊立替康治疗）帕姆单抗（仅针对MSI-H或dMMR肿瘤）放化疗（仅针对局部进展期疾病；之前未采用此方案，及如果仅原发灶进展）,化疗原则（PANC-G）,胰腺癌化疗药物选择及推荐（NCCN）,胰腺癌化疗药物选择及推荐（NCCN）,转移性胰腺癌经典临床研究,1997,吉西他滨vs.5-FUmOS:5.65mvs.4.41m（P=0.0025）,FOLFIRINOXvs.吉西他滨mOS:11.1mvs.6.8m（HR=0.57,P0.001）,厄洛替尼+吉西他滨vs.吉西他滨mOS:6.24mvs.5.91m（HR=0.82,P=0.038）,白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨vs.吉西他滨mOS:8.5mvs.6.7m（HR=0.72,P=0.000015）,mOS：中位生存期,全球约30个晚期胰腺癌的3期研究失败2，包括奥沙利铂、伊立替康、培美曲塞，依沙替康、顺铂、卡培他滨、贝伐单抗、西妥昔单抗，阿昔替尼，索拉非尼,1.NCCNGuidelines.PancreaticAdenocarcinoma.Version1.2016.2.CilibertoD,etal.EurJCancer.2013;49:593-603.,FDA批准的转移性胰腺癌一线治疗药物1,吉西他滨单药vs.5-FU在晚期胰腺癌的III临床研究,BurrisHA,etal.JClinOncol,1997;15(6):2403-13,吉西他滨1000mg/m2ivqw7/8，之后qw3/4(n=63),5-FU600mg/m2qw，每4周为一周期(n=63),局部晚期或转移性胰腺癌未经化疗KPS50预期寿命12周N=126,主要终点:特定的疾病相关症状和体征的获益（临床获益），包括疼痛和KPS评分改变次要终点：体重改变其他终点：ORR、总生存、至进展时间,R,晚期胰腺癌标准化疗方案的建立吉西他滨vs.5-FU,BurrisHA,etal.JClinOncol,1997;15(6):2403-13,生存期,疗效结果,不良反应,GEM,5-FU,G1/2,G3/4,G1/2,G3/4,白细胞减少血小板减少血红蛋白减少恶心/呕吐腹泻便秘发热,61.837.154.850.828.86.430.1,0.0,13.012.99.616.1,0.0,临床获益（ClinicalBenefitResponse）采用将疼痛、镇痛药的使用量、KarnofskyPerformanceStatus（KPS）及体重综合评估的评价方法,25,CilibertoD,etal.EurJCancer.2013;49:593-603,吉西他滨双药研究的Meta分析显示联合优于吉西他滨单药,临床研究治疗,吉西他滨1000mg/m2ivqw7/8，之后qw3/4+厄洛替尼100或150mg/d(n=285),吉西他滨1000mg/m2ivqw7/8，之后qw3/4+安慰剂每天口服(n=284),分层因素包括研究中心，ECOG(0/1vs2)，分期(局部晚期vs转移性）,吉西他滨+厄洛替尼在晚期胰腺癌中的III期研究,1:1,N=569局部晚期或转移性胰腺癌未经化疗ECOG评分0-2,MooreMJ,etal.JClinOncol.2007;25:1960-1966,26,主要终点:OS次要终点：PFS、ORR、缓解期、毒性、生活质量、基线HER1/EGFR与结果的关系治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性,研究结果,MooreMJ,etal.JClinOncol.2007;25:1960-1966,不含吉西他滨联合化疗方案探索：FOLFIRINOX,主要终点：OS次要终点：PFS、肿瘤缓解、安全性、生活质量,N=342转移性胰腺癌未经化疗ECOG评分0-1年龄1875岁,FOLFIRINOX：奥沙利铂85mg/m2,d1伊立替康180mg/m2,d1亚叶酸钙400mg/m2,d15-FU400mg/m2推注d15-FU2400mg/m2维持46小时一个周期=14天(n=171),吉西他滨1000mg/m2ivqw7/8，之后qw(n=171),根据研究中心、ECOG评分、原发肿瘤位置分层,1:1,ConroyT,etal.NEnglJMed.2011;364:1817-1825.,患者基线特征,ConroyT,etal.NEnglJMed.2011;364:1817-1825.,FOLFIRINOX显著延长OS,ConroyT,etal.NEnglJMed.2011;364:1817-1825.,最常见的3/4级AE,ConroyT,etal.NEnglJMed.2011;364:1817-1825.,FOLFIRINOX对比吉西他滨在OS、PFS和ORR都有显著提高1FOLFIRINOX更适合适合身体条件良好患者：PS0-1，75岁其它的调整FOLFIRINOX方案的研究分析中2-13方案调整包括省略或降低5-FU推注剂量，降低伊立替康和/或奥沙利铂剂量，改变5-FU滴注剂量，或加用预防性G-CSF中位OS为8.4到14.8个月;ORR18%到47%;DCR60%到86%部分3级AE:中性粒细胞(4%-56%),粒缺性发热(0-16%),1.ConroyT,etal.NEnglJMed.2011;364:1817-1825.2.GunturuKS,etal.MedOncol.2013;30:361.3.LoweryMA,etal.JClinOncol.2012;30(suppl)abstract4057.4.MahasethH,etal.JClinOncol.2012;30(suppl)abstracte14614.5.VaccaroV,etal.AnnOncol.2012;23(suppl9)abstract721P.6.PeddiPF,etal.JOP.2012;13:497-501.7.GinocchiL,etal.AnnOncol.2012;23(suppl9)abstract714P.8.Alessandretti,etal.JClinOncol.2013;31(suppl)abstracte15176.9.LorgisV,etal.AnticancerRes.2012;32:4125-4130.10.MetgesJ-P,etal.JClinOncol.2012;30(suppl34)abstract248.11.FarisJE,etal.JClinOncol.2012;30(suppl)abstracte14615.12.ArlenAG,etal.JClinOncol.2012;30(suppl)abstracte16536.13.CartwrightTH,etal.JClinOncol.2013;31(suppl)abstract6607.,FOLFORINOX方案小结,关于胰腺癌的肿瘤基质,目前已知基质最为丰富的肿瘤之一胰腺癌基质有许多细胞类型组成肿瘤基质的不同成分的信号传导通路均在肿瘤生长，转移及化疗耐药中发挥作用致密的肿瘤基质可能作为天然的屏障，限制全身化疗药物进入肿瘤细胞内,注射用紫杉醇（白蛋白结合型）作用机制,独特的药代动力学独特的体内转运选择性更高，使肿瘤组织内药物浓度聚集更多，分解更快给药前不需给予患者抗过敏药预处理独特的消除肿瘤基质作用同其他化疗药物联用具有协同效应,34,研究终点主要终点：MTD,DLTs次要终点:安全性和耐受性1年生存率:48%,VonHoffD,etal.JClinOncol.2011;29:4548-54.ClinicalT:NCT00398086.AccessedNovember8,2012.,Trial1：（CA040）AG治疗转移性胰腺癌的I/II期研究,最大耐受剂量maximum-tolerateddose(MTD)剂量限制性毒性dose-limitingtoxicities(DLTs),Trial1：（CA040）移植瘤裸鼠模型研究提示,来自CA040研究的11个肿瘤标本移植到裸鼠模型，分为四组：空白对照、白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）、吉西他滨（G）、白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（nab-P+G）,VonHoffDD,etal.JClinOncol.2011;29:4548-4554.,缩瘤:AG缩瘤体积最佳.G、nab-P、AG组的肿瘤退缩率分别为24%,36%和55%,高浓度：肿瘤基质的减少和相伴的血管化程度增加促进了吉西他滨在肿瘤内的递送。AG组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独G组升高2.8倍,消融基质：nab-P能够消除胰腺癌周围结缔组织增生性的基质。在肿瘤微环境中I型胶原纤维蛋白减少，血管口径变粗,37,1:1,根据byKPS,地区,肝转移分层,计划入组N=842IV期未经针对转移性疾病的治疗KPS70可测量病灶总胆红素ULN年龄18岁,白蛋白紫杉醇（Nab-Pac）125mg/m2IVqw3/4+吉西他滨（Gem）1000mg/m2IVqw3/4,吉西他滨（Gem）1000mg/m2IVqw7/8，然后转为qw3/4,主要终点:OS次要终点:独立评估的PFS和ORR(RECIST)安全性和耐受性CTCAEv3.0,治疗直至进展每8周进行CT扫描,白蛋白紫杉醇联合吉西他滨MPACT研究,VonHoffDD,etal.NEnglJMed2013;369:1691-1703,MPACT/CA-046,VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)abstractLBA148.Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.,Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel.,基线特征,27,0,30,24,21,18,15,12,9,6,3,36,33,39,月,有风险的患者,a分层Cox比例风险模型b按照地理区域（北美vs其他）、Karnofsky体能评分（70-80vs90-100）以及肝转移情况（是vs否）分层,生存比例,AG组总生存期和生存率显著延长,39,VonHoffDD,etal.NEnglJMed2013;369:1691-1703,与吉西他滨单药治疗相比，Nab-Pac/吉西他滨治疗的生存期显著更延长，12个月总生存率增加59%,大部分的亚组分析（包括年龄和体力状态评分）中对比吉西他滨单药均显示生存优势1,2,40,1.GoldsteinD,etal.JNatlCancerInst.2015;107(2).pii:dju413.doi:10.1093/jnci/dju413.2.TaberneroJ,etal.Oncologist.2015;20(2):143-50.,Group,0.125,0.25,0.5,1.0,2.0,Allpatients,Age65years,Age65years,Female,Male,KPS70-80,KPS90-100,Australia,WesternEurope,NorthAmerica,EasternEurope,Primarytumorlocation:head,Primarytumorlocation:other,Nolivermetastases,Livermetastases,NormalCA19-9,CA19-9ULNto3metastaticsites,1metastaticsite,3metastaticsites,2metastaticsites,OSAnalysisbyPatientSubgroups1,Statement2,15,结论,白蛋白紫杉醇+吉西他滨组的OS优于吉西他滨:中位OS:8.5vs6.7月;HR0.72;P=0.000015长期生存率:1年:增加59%(35%vs22%)2年:翻倍(9%vs4%)PFS、ORR及其他疗效终点均显著提高;在所有亚组中的获益一致未增加严重危及生命的毒性;AE发生率可接受、可管理白蛋白紫杉醇+吉西他滨是转移性胰腺癌的一项新标准治疗,优于吉西他滨单药，并可能成为更多新疗法的基础,VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)abstractLBA148.Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.,AE,adverseevent.,42,在亚洲开展的晚期胰腺癌研究,分层因素:转移性vs.局部晚期研究中心,*根据体表面积（BSA）,BSA=1.5,Gem(n=277)1000mg/m2d1,8,154周重复,S-1(n=280)80,100,120mg*,d1-286周重复,Gem+S-1(n=277)GEM:1000mg/m2d1,8S-1:60,80,100mg*,d1-143周重复,局部晚期或转移性胰腺癌未经化疗、放疗ECOG0-1年龄20-80岁（n=834）,GEST非劣效比较:S-1vs.Gem优效性比较:Gem+S-1(GS)vs.Gem,主要终点:-总生存期(OS)次要终点:-无进展生存期(PFS)-有效率(RR)-不良反应-生活质量(EQ-5D),HUeno,etal.JClinOncol.1;31(13):1640-8.(2013),1:1:1,WangY,etal.PosteratASCO2016abstract6561.,GEST研究患者基线特征,GEST研究结果：S-1OS非劣效吉西他滨,HUeno,etal.JClinOncol.1;31(13):1640-8.(2013),结论S-1单药总生存期非劣效于GEM单药GEM+S-1未显著提高总生存期，尽管提高了无进展生存期首个论证单药非劣效于GEM的III期临床试验,1、S-1单药不劣于吉西他滨；2、GS联合方案不优于G单药。,中国AG方案桥接研究PANC-001,N=83IV期转移性疾病无既往治疗KPS70可测量的病灶总胆红素ULN年龄18岁,Nab-Pac125mg/m2IVqw3/4+吉西他滨1000mg/m2IVqw3/4,主要终点：使用RECISTv1.0独立评估的ORR次要终点：DOR、OS、安全性和耐受性探索性终点：使用RECISTv1.0评估的DCR、血清CA19-9的变化以及其与临床转归的相关性特设分析：PFS、基线NLR和OS的相关性,ShenL,etal.ASCOGI2016海报摘要327,PANC-001提示1：PANC-001研究和MPACT总生存率相似,数据提取日期：2016年6月9日,1.ShenL,etal.ASCOGI2016海报摘要327。2.VonHoffDD,etal.NEnglJMed.2013;369:1691-1703.,PANC-001提示2：PANC-001的PFS、ORR和安全性数据与MPACT研究一致。,1.ShenL,etal.ASCOGI2016海报摘要327。2.VonHoffDD,etal.NEnglJMed.2013;369:1691-1703.,ShenL,etal.ASCOGI2016海报摘要327,3级的周围神经病变发生率为2%中位治疗时间为4.8个月，中位治疗周期为5个周期(范围1-12),PANC-001,1、NCCN胰腺癌临床实践指南2018.1版2、2018CSCO胰腺癌综合诊疗指南,中国临床常用胰腺癌化疗方案指南推荐,1,A,A,1,A,2A,2A,1,1,A,A,常用*,2A,2A,2B,1,A,A,A,A,A,A,A,A,1,2A,B,B,B,B,常用*,常用*,常用*,*根据患者体能状态尽可能选择一线化疗方案,常见问题,为什么ABX是mPC首选方案之一？为什么AG是LAPC推荐方案之一新辅助化疗方案如何选择？哪些证据显示ABX是胰腺癌治疗的基石,常见问题,为什么ABX是mPC首选方案之一？为什么AG是LAPC推荐方案之一新辅助化疗方案如何选择？哪些证据显示ABX是胰腺癌治疗的基石,转移性胰腺癌3期临床研究MPACT结果提示一线白蛋白紫杉醇联合吉西他滨在所有终点上（OS,PFS,ORR）上均优于吉西他滨单药1,2,1.GoldsteinD,etal.JNatlCancerInst.2015;107(2).pii:dju413.doi:10.1093/jnci/dju413.2.VonHoffDD,etal.NEnglJMed.2013;369(18):1691-703.,0.125,0.25,0.5,1.0,2.0,53,常见问题,为什么ABX是mPC首选方案之一？为什么AG是LAPC推荐方案之一新辅助化疗方案如何选择？哪些证据显示ABX是胰腺癌治疗的基石,目前LAPC指南推荐治疗原则,30-50%的LAPC患者3个月内会发现存在远处转移病灶1,2LAPC治疗目标是控制疾病进展，控制症状，维持（提高）QOL3ECOG评分0-1分及并发症情况良好的患者推荐初始采用联合化疗6个月（部分患者可以在此之前做放疗）3如果诱导化疗后局部进展但无远处转移，且ECOG=2并发症情况尚可者，可行放疗或者立体定向放疗3如果诱导化疗6个月后疾病稳定但出现不可接受的毒性，也可以选择放化疗3如果疾病进展，需参考转移性胰腺癌治疗指南3手术可以在部分选择性患者中进行，推荐在血管重建经验丰富的大中心进行3目前尚不清楚，手