抗结核治疗和药物不良反应处置ppt课件

.,抗结核治疗和药物不良反应处置,吴琍敏杭州市疾控中心结防所,.,WHO抗结核药物分组,.,推荐标准化抗结核治疗,.,.,治疗方案及其调整规律,1、初治为6个月方案，复治为8个月方案，胸膜炎为9-12个月方案；初治方案及胸膜炎方案中没有链霉素。2、初治方案的继续期为2药，复治方案及胸膜炎方案的继续期为3药；3、复治方案中，如果不能用链霉素，则延长1个月强化期；4、初治失败的情况：初治涂阳者第5个月末仍痰菌阳性；初治涂阴2、5、6月末任何1次复查痰菌转阳；5、初治判断为治疗失败者，启用复治方案；复治判断为治疗失败者，不再进行免费治疗；6、不论初治、复治，强化期治疗结束时，如果痰菌不阴转，均延长1个月强化期治疗，且在强化期结束时查痰；7、必须查痰的月份：2个月末、5个月末、6/8-10个月末（疗程结束时）；增加查痰的月份：3个月末（凡2个月末痰菌阳性者）。,.,中断治疗或返回患者的治疗,1、初治活动性肺结核患者（包括结核性胸膜炎）中断治疗后的继续治疗,中断治疗2个月的初治活动性肺结核病例的治疗,.,复治涂阳肺结核患者中断治疗后的继续治疗,中断治疗2个月的复治涂阳病例的治疗,.,疗程一般6个月（复治8个月）。对于病情严重或存在影响预后的合并症的患者，可适当延长疗程。特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制以及发生药物不良反应等）可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。根据患者存在的并发症或合并症进行对症治疗。,.,耐药结核病推荐化疗方案,.,耐药结核病推荐化疗方案,注：组成耐药结核病有效化疗方案有困难时，可考虑应用Pa加入组成方案或大剂量异烟肼。组成有效方案有困难而对R低浓度耐药时可考虑Rft（Rfb）加入方案。,.,不选已耐药的药物。全部全程用PZA。耐1种药（H或R），疗程不少于9个月；注射期3个月；病变广泛或复治可加氟喹诺酮。耐2种药（不同时耐H和R），疗程不少于1年；注射期3个月；加氟喹诺酮；病变广泛延长治疗时间。耐3种药（不同时耐H和R），加氟喹诺酮；注射期6个月；总疗程不少于1年半。耐多药（同时耐HR），以氟喹诺酮、二线注射药、PTO、PZA加CS或PAS；注射器6-8个月；总疗程不少于18个月，一般21-24个月。,.,肺结核的治疗,注意事项复治肺结核、耐药结核病患者有药敏试验结果-根据药敏试验结果以及既往用药史制订治疗方案。无药敏试验结果-根据患者既往治疗史制订经验性治疗方案，获得药敏试验结果后及时调整治疗方案。病情严重或存在影响预后的合并症的患者-适当延长疗程。特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制剂以及发生药物不良反应等）-可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。,.,耐多药结核病化学治疗方案设计原则,.,药物选择原则,避免选择同类药物,交叉耐药性,.,第IV组药物的选择顺序与组合,A+B+C,.,各类药品交叉耐药性,所有利福类药品之间有高度的交叉耐药；氟喹诺酮类药品之间具有程度不等的交叉耐药，体外实验显示对上一代氟喹诺酮类药物耐药情况下，对新一代氟喹诺酮类药物仍然敏感。在此情况下，新一代氟喹诺酮类药品是否在临床上有效尚未确定。丁胺卡那霉素和卡那霉素之间有极高的交叉耐药；卷曲霉素和紫霉素之间有极高的交叉耐药；其他氨基糖苷类药品和多肽类药品之间有低水平的交叉耐药；丙硫异烟胺和乙硫异烟胺之间100%交叉耐药；如果inhA突变，乙硫异烟胺与异烟肼之间交叉耐药；有报道氨硫脲与异烟肼、乙胺丁醇和对氨基水杨酸之间交叉耐药，但程度较低。,.,环丙沙星（Cfx）氧氟沙星（Ofx）左氧氟沙星（Lfx）莫西沙星（Mfx）加替沙星（Gfx）同等剂量时药效从高到低排序：莫西沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星,.,广泛耐药治疗方案,首选莫西沙星，全程使用选择一种相对敏感的注射剂，注射时间可根据病情延长至12个月使用可能有效的一组或四组药物和第5组药物组成方案如果对低浓度INH耐药，也可采用大剂量INH（16-20/）。,.,合并症及并发症治疗：对MDRTB必须详细检查有无合并症及并发症，及时诊治，如积极治疗肺内继发感染，控制血糖、保肝等。治疗HIV感染免疫治疗：微卡等辅助治疗：营养、支持、中药等等其它治疗：雾化，介入。心理治疗：增强病人战胜疾病的信心。提供综合监测和全程依从性支持手术治疗：在化疗同时可酌情考虑手术治疗，一般在化疗3-4个月后痰菌未阴转者对有手术条件的切除病灶可提高治愈率，在手术前后必须进行有效的化疗。研制新抗结核药确保强有力的感染控制措施的实施；,综合治疗,.,MDR-TB患者手术治疗的指征,主要指征:患者依从性良好但治疗个月后痰培养仍然阳性，放射学和临床表现无改善；患者化疗疗程足够、依从性良好，病变在同一部位反复。次要指征：患者痰菌阴转，但是耐药严重（广泛或严重耐药，例如四种或者四种以上药品耐一旦复发痰培养很难阴转；如果患者痰菌阴转，但仍有空洞或者大叶和全肺损毁，有复发危险。,.,治疗期间方案的调整,指征：对药物不能耐受严重不良反应药敏试验结果提示方案有缺陷方案调整必须最终符合化疗原则，必须经过集体讨论,.,肺结核的治疗流程,确诊病例、临床诊断病例,治疗前检查,常规检查：涂片、血液、胸片,特殊检查,制定治疗方案,治疗中监测,疗效,病原学：涂片、培养,影像学,不良反应,常规：血液,特殊检查,转归判断,报告转归,.,肺结核的治疗监测,常规检测项目,特殊检测项目,血液检查：血常规、肝肾功能（含胆红素）病原学检查：痰抗酸杆菌涂片镜检影像学：胸片,使用注射剂者-尿常规、听力使用乙胺丁醇者-视力、视野使用氟喹诺酮类者-心电图使用卷曲霉素者-血电解质育龄期妇女-尿妊娠试验,（一）治疗前检查,.,肺结核的治疗,（三）治疗中监测,.,肺结核的治疗,（四）治疗效果（转归）判断初、复治肺结核治愈-涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2次痰涂片结果阴性，其中1次是治疗末。完成疗程-涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检查结果阴性或未痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。结核死亡-活动性肺结核患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡。非结核死亡-结核病患者因结核病以外的原因死亡。,.,肺结核的治疗,（四）治疗效果（转归）判断初、复治肺结核失败-涂阳肺结核患者治疗至第5个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性。丢失-肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过两个月，或由结防机构转出后，虽经医生努力追访，2个月内仍无信息或已在其他地区重新登记治疗。,.,耐多药结核病治疗评价,治愈,治愈,失败,失败,治疗后12月,治疗中止,失败,完成治疗,.,治疗转归,丢失：由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。迁出：病人转诊到另一个登记报告的机构。拒治：确诊后拒绝服用抗结核病药物的病人。死亡：在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。,.,抗结核药物不良反应发生率概率,十分常见：10%常见：1%发生率10%偶见：0.1%发生率1%罕见：0.01%发生率0.1%十分罕见：发生率0.01%WHO资料表明，抗结核药品不良反应发生率一般为5%-20%。,.,不良反应的预防,重视药品质量正确使用（合理选用、剂量、方法和疗程）对特殊患者严密观察全程监测不良反应,.,对存在以下状况的患者更应该积极进行不良反应监测和管理：低体重（小于50KG）、高年龄（大于60岁）或儿童、弱体质、过敏体质等;特殊疾病家族史;眼病;怀孕和哺乳期；糖尿病；肾功能不全；急性或慢性肝病；甲状腺疾病；精神疾病；药品或酒精滥用；HIV感染。,.,抗结核药物,.,1利福布丁对各型分枝杆菌的作用均强于利福平，尤其对鸟型复合分枝杆菌(MAC)有较强的抗菌活性。由于艾滋病的流行，鸟型分枝杆菌病已成为第二位最多发的分枝杆菌病。在美国利福布丁被广泛用于艾滋病合并分枝杆菌病的治疗。2利福布丁对耐利福平菌仍有抗菌活性。有报道未发现利福布丁与利福平间的完全交叉耐药，也有报道对耐利福平菌需提高利福布丁的浓度。3、抗菌机制同利福平，口服在胃肠道吸收很快4对肝的毒性以及诱导肝药酶作用均低于利福平,.,利福平与其他利福霉素类之间的交叉耐药,利福平耐药菌株中有15-20可能对利福布丁敏感，100对利福喷丁耐药无法在客观评价利福布丁敏感性在绝大多数实验室很难开展利福布丁药敏试成本高许多国家不具备开展药敏的条件利福平和其他利福霉素类不建议应用于耐多药结核病治疗,.,（1）吡嗪酰胺抗菌活性：对牛型结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌一般无抗菌作用，对人型结核分枝杆菌有抑制或杀灭作用。在体外抗结核活性很弱且受pH影响很大，酸性环境增强其抗菌作用。主要是在细胞内抗菌。（2）耐药性结核分枝杆菌对吡嗪酰胺产生耐药性迅速，单用时约6周即可产生耐药，与其它抗结核药并用可延缓耐药性的产生。吡嗪酰胺与其它抗结核药无交叉耐药。现有数据显示大约有50%的耐多药结核病病例对吡嗪酰胺具有耐药性，但频率不一。,.,（3）药代动力学特点：吡嗪酰胺口服经胃肠道吸收迅速，广泛分布于全身组织中。脑脊液中药物浓度与血药浓度相近。如果没有不良反应，可以在耐多药结核病治疗方案中加入吡嗪酰胺。,.,（1）抗菌作用特点对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌中的勘萨斯和鸟等分枝杆菌有抑菌作用在pH中性环境中作用最强仅对生长繁殖期的结核分枝杆菌有作用，对静止期细菌几乎无影响（2）耐药特点106个细菌中存在一个突变耐药菌临床用药3-4个月可出现现耐药结核分枝杆菌对乙胺丁醇的耐药性与embB基因突变有关,.,乙胺丁醇在耐多药结核病治疗中的应用,可能会出现过度诊断乙胺丁醇耐药性的现象出现耐药的速度非常慢及早处理耐多药结核病时更少见能延缓其他抗结核药物耐药,.,对链霉素获得性耐药的分离株通常对卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素敏感；对卷曲霉素获得性耐药的分离株通常对卡那霉素和丁胺卡那霉素敏感对丁胺卡那霉素获得性耐药的分离株基本上都对卡那霉素和卷曲霉素耐药对卡那霉素获得性耐药的分离株显示对丁胺卡那霉素和卷曲霉素具有不同水平的交叉耐药。,.,耐药逻辑顺序：SmCmKmAk,SM不推荐用于耐多药结核病治疗,.,在检测氟喹诺酮类药物灭菌活性的体外模型中，加替沙星和莫西沙星具有最大的杀菌活性在多药联合治疗耐多药结核病的方案中，左氧氟沙星的疗效比氧氟沙星好不推荐在结核病治疗中使用环丙沙星在治疗结核病中的疗效，没有发现司帕沙星与氧氟沙星在耐药结核病治疗中存在差异莫西沙星对治疗氧氟沙星耐药患者有帮助作用氧氟沙星与左氧氟沙星之间可能存在较高的交叉耐药,.,（四）其他二线药物Et/Pth,Cs,PAS,按疗效、不良事件发生率和价格，逻辑顺序为：1）Eth/Pth2）Cs3）PAS,.,、酰胺类,药物乙硫异烟胺丙硫异烟胺耐药机制inhA结构基因突变和inhA启动子基因突变katG（尤其是密码子315）突变会导致对异烟肼耐药，但不会导致对乙硫异烟胺耐药,.,）乙硫异烟胺（丙硫异烟胺）,硫酰胺的作用机制还没有完整的阐述，认为能抑制分枝菌酸合成如果单独使用，很快就会产生耐药性乙硫异烟胺与丙硫异烟胺之间存在完全交叉耐药乙硫异烟胺在肝脏中完成代谢，可以广泛代谢为活性亚砜和其他非活性代谢物,.,服药后可出现严重的胃肠不耐受口服吸收良好-脑脊液穿透力良好通过inhA启动子突变对异烟肼和乙硫异烟胺产生交叉耐药乙硫异烟胺药敏试验开展起来很困难，结果容易不一致,.,）环丝氨酸特立齐酮,有效阻止相关酶将丙胺酸结合到二肽丙氨酰丙氨酸中，二肽丙氨酰丙氨酸是分支杆菌细胞壁的基本成分。与其他抗结核药物不存在交叉耐药。6070未经改变即通过肾小球滤过在尿液中排出；少量在粪便中排出；少量被代谢。特立齐酮的分子大小是环丝氨酸的两倍，而且不良事件更少只具备中度抗结核活性抑制细胞壁成分的合成口服吸收良好。脑脊液穿透力中等对于耐药结核病的治疗很重要。主要通过肾脏排出。,.,环丝氨酸,机理：细胞内和细胞外抑菌，阻止在细胞壁中形成肽脂糖用法：口服每天10-20mg/kg（最多不超过1g）可以每天服用2到3次不良反应：精神异常（自杀倾向）、抽搐、皮疹注意事项：精神病学和心理学试验,.,功用作用,抗生素类药物，除抗结核杆菌外，对革兰氏阳性菌、阴性菌，立克次菌也有抑制作用。临床上主要用于治耐药结核杆菌的感染。但抗结核杆菌作用比链霉素弱。不易产生耐药性为其特点，单用可产生耐药性，但耐药性比其他抗结核药发生缓慢，与其它抗结核药之间无交叉耐药性。,.,环丝氨酸(CS),结核分枝杆菌（H37Rv株）在体外最低抑菌浓度（MIC）：25ug/ml250-500毫克剂量在1-2小时后可产生峰血药水平（Cmax）为20-35ug/ml半衰期为10小时（8-25小时，肾功能受损患者可延长）非常低的蛋白结合率主要在肾脏排泄，12小时内50%以原型排出，24小时内70%以原型排出口服吸收：（高脂肪）食物减少并延缓药物吸收,GlobalAllianceforTBDrugDevelopment.Tuberculosis2008;88:100101WHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008PeloquinCA.Clinicalpharmacologyoftheanti-TBdrugs2003,.,禁食、高脂肪餐、橙汁和抗酸剂下环丝氨酸的药代动力学,高脂肪餐下环丝氨酸的最大浓度（Cmax）明显降低（P=0.02）高脂肪餐显著延迟达到最高浓度的时间比对照（1.1小时）延长4.7倍。（P0.0001）橙汁和制酸剂对环丝氨酸的药代动力学影响非常小,ZhuM,etal.Pharmacotherapy2001;21:891897,.,禁食、高脂肪餐、橙汁和抗酸剂下环丝氨酸的药代动力学,ZhuM,etal.Pharmacotherapy2001;21:891897,.,用法用量,片剂：0.25g。小儿每日10mg/kg成人10-20mg/kg，常用剂量0.5g-0.75g/日，分2-3次口服。首剂量常用250mg，每日剂量不能超过1g。有胃肠道不适及发热反应，主要对神经系统毒性较大。,.,口服吸收较快，3-4小时血液浓度达到广泛分布到身体组织和体液之中，脑髓液中的药物浓度与血液中近似。大部分以原型从尿液中排出，约35%被代谢。最低抑菌浓度为25mg/L。,.,环丝氨酸(CS),分布：广泛分布于人体组织和体液，如肺、胆、腹水、胸腔积液、滑膜液、淋巴、痰脑脊液渗透：良好的脑脊液渗透（脑脊液中可达到80-100的血药浓度，脑膜炎时水平更高）妊娠/哺乳：C级安全水平对堪萨斯分支杆菌,Mintracelluare和鸟分枝杆菌菌株同样有活性贮存：常温（15-25），密闭容器,GlobalAllianceforTBDrugDevelopment.Tuberculosis2008;88:100101WHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008,.,环丝氨酸(CS),高剂量可导致更大的中枢神经系统毒性主要中枢神经系统毒性副作用常见：神经和精神障碍，包括头痛、烦躁不安、睡眠障碍、攻击性、震颤、牙龈炎、皮肤苍白、抑郁、精神错乱、头晕、烦躁、焦虑、恶梦、剧烈头痛、嗜睡偶见：视觉变化，皮疹，麻木，刺痛或手足烧灼感；黄疸；眼痛罕见：癫痫发作，自杀念头,WHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008PeloquinCA.Clinicalpharmacologyoftheanti-TBdrugs2003,.,由于不良反应退出治疗方案,ChiangC-Y,etal.IntJTubercLungDis2010;14:672-682,氯苯吩嗪环丝氨酸乙硫异烟胺/丙硫异烟胺对氨基基水杨酸,.,环丝氨酸(CS),禁忌症环丝氨酸过敏癫痫抑郁、严重焦虑或精神病严重肾功能不全酗酒,WHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008,.,临床情况,主要用于对一线抗结核药有耐药性结核杆菌的感染和对其它抗结核药不能耐受的患者。是主要的二线药物之一，通常采用联合用药。二线药疗效相对弱，通常治疗时间多于2年。,.,环丝氨酸(CS),监测：有条件时进行血药监测，以确定最佳剂量（不高于30g/ml）报警症状-惊厥-摇摆或说话困难-抑郁症或自我伤害的念头-焦虑、意识模糊或记忆丧失-性格改变，如攻击行为-皮疹或荨麻疹-头痛,WHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008,.,）对氨水杨酸（PAS）,将水杨酸添加到结核分支杆菌培养中可以促进其生长具有相似结构的合成物可能会争夺此途径1944年开始用于结核病患者比链霉素早个月胃肠不良事件与酸奶/桔汁同服，每天服用2到3次现在用于耐多药和广泛耐药结核病治疗方案中,.,机理:细胞外抑菌与水杨酸盐类似，抑制分支杆菌生长素合成，抑制叶酸合成用法：口服每天150mg/kg（最多不超过12g），可以每天服用2到3剂不良反应：胃肠疾病、高钠血症、肝中毒、过敏注意事项：转氨酶升高、高钠血症患者慎用,.,（五）疗效不确切的抗结核药品,氯法齐明阿莫西林/克拉维酸克拉霉素利奈唑胺,.,1、氯苯吩嗪（吩嗪衍生物）,抑制麻风分支杆菌、体外具有抑制结核分支杆菌的活性。尚不了解对结核分支杆菌的临床有效性。氯苯吩嗪倾向于与分支杆菌DNA结合（主要是含鸟嘌呤的碱基顺序），抑制分支杆菌复制和生长。通过胆汁清除后在粪便中作为未吸收药物排出。很少在尿液中排出,.,2、阿莫西林/克拉维酸内酰胺类/内酰胺酶抑制剂3、克拉霉素大环内酯类,.,4、利奈唑胺,为合成的抗G+菌药，抑制细菌蛋白质合成绝大多数患者都出现了严重不良事件（18/24,75）（45.8）神经病变（周边和/或视觉）（41.7）贫血，血小板减少,.,抗结核药品不良反应表现及相关药品,.,.,不良反应程度,轻度：指轻微的反应，症状无发展或有好转，无需特殊处理。中度：指有较明显药品不良反应症状，重要器官或系统功能损害，需要治疗处理或停药。,.,重度：严重药品不良反应，引起以下损害之一的：引起死亡。致癌、致畸、致出生缺陷。对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残。对器官功能产生永久损伤。导致住院或住院时间延长。,.,不良反应处理原则,去除可能的诱因针对药品不良反应的症状，去除可能引起药品不良反应的因素严重过敏反应或不能判明时，应立即停用所有正在服用的药品（既往长期服用的赖以维持正常生理功能的药品除外）及可能引起过敏的食物完善实验室检查不论出现何种药品不良反应，都应进行辅助检查，以便及时发现药品不良反应所累及道的系统及其严重程度,.,药品不良反应处理,不良反应的正确处理始于治疗前对患者的健康教育，包括详细告知患者所用治疗药品可能带来的不良反应，以及若有发生应该何时告知医护人员。及时、积极的处理不良反应非常重要，否则可能导致死亡和持续发病，患者依从性降低。即使不良反应并不特别严重，及时的干预也非常重要。如果患者不了解发生不良反应的原因，可能感到非常焦虑，这些情感因素反过来又可能加重不良反应，如恶心和呕吐。,.,不良反应处理基本原则：大多数非处方药品和一般处方药品都可以治疗不良反应。如果不良反应较轻或没有危险，最好的选择是继续治疗，必要时使用辅助药品。部分不良反应会随着时间推移逐渐消失或减轻，应该鼓励患者继续坚持治疗。心理支持是处理不良反应的重要组成部分。,.,发生药品不良反应后抗结核药品使用原则,头痛、周围神经炎、癫痫及精神异常症状轻微可对症治疗，较重时、癫痫、精分症停用有关药品。听力下降、耳鸣、眩晕停用氨基甙类药品。谷丙转氨酶升高超过正常值2倍应注意观察，适当辅助治疗。超过正常值3倍，停用部分或全部抗结核药品，判断何种药品引起。有急、慢性肝坏死情况，即停用全部抗结核药品，并住院及抢救。,.,过敏反应轻微过敏，可严密观察并判断何种药品引起，必要时调换药品。中、重过敏，停用全部药品，重症住院。较重胃肠道反应可将药品分次服或对症治疗，仍不缓解者停相关药品更改治疗方案。视神经炎停乙胺丁醇，更换药品。关节痛经对症治疗无好转或症状重者停用，更换药品。引起严重不良反应的药品，一般不重新使用。,.,临床对策,.,血液系统损害处理,粒细胞受损,.,血小板受损,.,肾功能衰竭用药问题,血透的慢性肾衰患者，一旦感染，其发展为结核病的风险高10-25倍。对通过肾脏排泄的抗结核药，一般原则是延长用药的间隔时间，而不是减少用药剂量。用注射剂、EMB或环丝氨酸要监测血药浓度,.,除非不能耐受，一般用标准剂量血透后用药血清药物浓度监测密切