抗菌药物PK.PD理论与用药方案优化ppt课件

.,抗菌药物PK/PD理论与用药方案优化,.,简介,PK(Pharmacokinetic)：药代动力学，是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。机体对药物的处置过程PD(Pharmacodynamics)：药物效应动力学，研究药物对机体的作用及其机制，即在药物的作用下，机体发生器官生理功能及细胞代谢活动的变化规律。药物对机体的作用,.,抗菌药物药动学理论简介,抗菌药物药效学理论简介,抗菌药物PK/PD分类依据,各类抗菌药物PK/PD特点,给药方案优化,.,抗菌药物药动学理论简介,抗菌药物药效学理论简介,抗菌药物PK/PD分类依据,各类抗菌药物PK/PD特点,给药方案优化,.,抗菌药物药代动力学简介,distribution,elimination,absorption,metabolism,药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织转运过程。,药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外的过程。,药物从给药部位进入血循环的过程。,药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物的过程。,吸收,分布,代谢,排泄,.,影响因素,相关PK参数,药物解离度脂溶性胃排空时间肠蠕动功能血流量首过效应其他,生物利用度达峰时间(Tmax)血药峰浓度(Cmax),.,浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物峰浓度越高，治疗作用越强。药物联用会影响胃肠道的吸收。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。,口服喹诺酮类、四环素类,含AI3+、Ca2+、Fe2+等阳离子药物,形成难溶性螯合物，吸收减少,.,药物的组织穿透力,相关PK参数,药物的脂溶性相对分子质量分子结构血清蛋白结合率,表观分布容积(Vd)蛋白结合率(PB),.,1,2,3,利奈唑胺属于中度亲脂性抗菌药物,.,.,肝微粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统,促进药物生物转化的主要酶(即肝药酶)。,因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。,经其代谢的抗菌药物：红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。,酶的诱导药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥英钠、卡马西平、利福平、螺内酯等,酶的抑制药物：氯霉素、西咪替丁、异烟肼、红霉素、甲硝唑、胺碘酮等,.,药物的排泄途径,大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。,肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。,肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。,与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2)和清除率。,.,.,抗菌药物药动学理论简介,抗菌药物药效学理论简介,抗菌药物PK/PD分类依据,各类抗菌药物PK/PD特点,给药方案优化,.,最低抑菌浓度（MIC）：体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度,最低杀菌浓度（MBC）：可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。MBC与MIC值相近时，说明该药可能为杀菌剂。,防耐药突变浓度（MPC）：防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。,耐药突变选择窗（MSW）：细菌MPC与MIC之间的浓度范围。此范围内，耐药突变菌株更容易被选择性富集。即使抑制了敏感菌的生长，临床治疗可能成功，但也可能导致细菌耐药突变。,抗生素后效应（PAE）：抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌生长仍持续受到抑制的效应。,杀菌曲线：抗菌药物的时效曲线。反映药物浓度与杀菌能力的关系。浓度依赖性药物，较高浓度范围内，浓度,杀菌能力；非浓度依赖性药物，浓度达到阈值（约4-5倍MIC），再增加浓度，杀菌能力出现饱和。,.,.,抗菌药物药动学理论简介,抗菌药物药效学理论简介,抗菌药物PK/PD分类依据,各类抗菌药物PK/PD特点,给药方案优化,.,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、硝基咪唑类等对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，而与作用时间关系不密切。即血药Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越强。提高此类抗菌药物疗效的策略主要是提高血药Cmax，一般推荐日剂量单次给药方案对于治疗窗较窄的药物需注意不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,.,大多数PAE或T1/2较短的内酰胺类、林可霉素、部分大环内酯类药物等属于此类。药物的抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关系不密切，血药浓度高于致病菌MIC的45倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。以提高%TMIC来增加临床疗效，一般推荐日剂量分多次给药和(或)延长滴注时间的给药方案。延长滴注时间优化内酰胺类的给药方案需要关注抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的时间依赖性抗菌药物可以考虑增加给药频次。,.,替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类等。属为时间依赖性，但由于PAE或T1/2较长，使其抗菌作用持续时间延长。评估此类药物的PK/PD指数主要为AUC024/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。,.,抗菌药物药动学理论简介,抗菌药物药效学理论简介,抗菌药物PK/PD分类依据,各类抗菌药物PK/PD特点,给药方案优化,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,抗菌药物药动学理论简介,抗菌药物药效学理论简介,抗菌药物PK/PD分类依据,各类抗菌药物PK/PD特点,给药方案优化,.,按常见致病菌与耐药特点选择药物,01,02,选择组织分布浓度较高的抗菌药物,03,根据药物PK/PD特点优化给药方案,04,必要时局部用药增加感染部位浓度,.,我国CAP常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌等我国HAP常见病原体：鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等、非典型病原体、真菌肺炎链球菌、肺炎支原体对大环内酯类耐药率高HAP中肠杆菌科细菌产ESBL的比例很高耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)，且分离率逐年增加非发酵菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)对碳青霉烯类的耐药率居高不下,常见致病菌与耐药特点,.,(1)肺炎链球菌：青霉素(MICMIC。当应用替加环素治疗HAP时(MIC1mg/L)，推荐首剂200mg，然后100mg，1次/12h（说明书推荐用法：首剂100mg，之后50mg，q12h，一般MIC0.5mg/L）,根据药物PK/PD特点优化给药方案,.,当肺部感染是由XDR或全耐药(PDR)的鲍曼不动杆菌、铜绿假