布南色林受体作用 临床数据 D3受体与改善认知ppt课件

.,布南色林：强阻断D2、D3和5-HT2A受体的DSA,DSA：D2受体亲和力强于5-HT2A受体亲和力SDA：5-HT2A受体亲和力强于D2受体亲和力,PsychiatryClinNeurosci.2015;69(5):243-58.,.,洛珊与D2受体有高度亲和力，有效改善阳性症状,精神分裂症患者中脑边缘多巴胺通路活动过度，导致阳性症状。使用D2受体拮抗剂可以阻断多巴胺与D2受体结合，使这一通路活性下降，从而改善阳性症状1。,1.StephenM.StahlStahlsEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsForthedition.Edition2013:132.2.NeuropsychiatricDiseaseandTreatment2013:9587594,布南色林强效结合D2受体，亲和力是利培酮的94倍，是氟哌啶醇的20倍2。,.,口服布南色林后脑内纹状体多巴胺D2受体结合率在最佳范围内,布南色林日剂量（mg/日）,D2受体结合率（%）,治疗窗1222mg,建议给药剂量824mg,JClinPsychopharmacol2013;33(2):162-169.,根据原文图1作图,.,高选择性DSA：更有效实现疗效与不良反应平衡,布南色林的高受体选择性决定其具有良好的疗效和耐受性,PsychiatryClinNeurosci.2015;69(5):243-58.ExpertOpinDrugSaf.2016Jul4:1-19.司天梅,黄继忠,于欣.Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第3版）M.北京:北京大学医学出版社,2011.345.,.,治疗有效性,治疗安全性,布南色林,D3受体与认知,.,布南色林起效迅速，治疗1周显著改善症状,PANSS评分变化,基线,布南色林2.5mg布南色林5mg布南色林10mg氟哌啶醇10mg安慰剂,布南色林10mg组于治疗第一周开始，即与安慰剂相比显著改善PANSS评分,CNSDrugs.2009;23(7):615-25.,该为期6周的随机、双盲、安慰剂（PL）和氟哌啶醇（HAL）对照的国际多中心研究纳入PANSS70和CGI-S4的精神分裂症急性期患者，随机分为5组（布南色林2.5、5或10mg/d，氟哌啶醇10mg/d或安慰剂），对药物治疗效果进行评估。,治疗时间（周）,.,布南色林改善精神分裂症阴性症状优于氟哌啶醇,布南色林2.5mg布南色林5mg布南色林10mg氟哌啶醇10mg安慰剂,*与安慰剂相比有显著性差异，P0.001,*,*,CNSDrugs.2009;23(7):615-25.,PANSS评分变化,该为期6周的随机、双盲、安慰剂（PL）和氟哌啶醇（HAL）对照的国际多中心研究纳入PANSS70和CGI-S4的精神分裂症急性期患者，随机分为5组（布南色林2.5、5或10mg/d，氟哌啶醇10mg/d或安慰剂），对药物治疗效果进行评估。,根据文献表3作图,.,NeuropsychiatrDisTreat.2014Sep23;10:1861-6.,布南色林显著改善精神分裂症首次发作患者症状,PANSS总分,阳性症状评分,阴性症状评分,一般精神病理学评分,PANSS总分及亚组评分的改善,*,*,*,*,*,*,*,*,*为与基线相比，P0.0001,NeuropsychiatrDisTreat.2014Sep23;10:1861-6.,一项在日本进行的为期8周的前瞻性、单臂、真实世界研究中，纳入未使用过抗精神病药物的精神分裂症首次发作患者或入组前应用抗精神病药物时长4周的患者37名，对其应用布南色林进行抗精神病治疗，评估布南色林治疗后4周及8周的疗效。结果显示，布南色林治疗精分疗效显著，且可通过4周时对布南色林的应答预测8周时的疗效反应。,根据文献表2作图,.,PANSS五因子评分自基线的改变,*为与基线相比，P0.05,JPsychiatrRes.2015Oct;69:102-9,中国临床数据：布南色林显著改善PANSS评分,阳性症状评分,阴性症状评分,焦虑/抑郁,认知缺陷,兴奋,布南色林中国注册研究，在中国多个中心开展，纳入18-65岁之间，PANSS得分在70-120分之间的受试者。受试者被随机分配至布南色林组（n=128）及利培酮（n=133）组，本研究采用渐进加量的滴定方式，布南色林的剂量范围为8-24mg/d，利培酮片剂为2-6mg/d，两组均每天餐后服药2次（早餐和晚餐后）。研究随访8周，采用混合模型重复测量法（MMRM）分析意向治疗分析（ITT）集。主要研究终点为PANSS总分自基线的改善。使用治疗过程中出现的不良反应（TEAE）进行安全性评估。结果显示布南色林及利培酮均显著改善PANSS总分及五因子评分。,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,根据文献图5作图,PANSS总分自基线的改变,.,治疗有效性,治疗安全性,布南色林,D3受体与认知,.,布南色林EPS发生率显著低于氟哌啶醇，与利培酮相当,CNSDrugs2010;24(1):65-84,一项随机双盲多中心研究纳入16岁的精神分裂症患者，口服布南色林412mg，bid（n=129）或氟哌啶醇26mg，bid（n=131）治疗8周。结果显示，布南色林锥体外系不良反应发生率显著低于氟哌啶醇不良反应（52.7VS75.0%，p0.001）。,震颤静坐不能肌肉强直流涎运动迟缓步态不稳失眠,*与氟哌啶醇相比P0.01；,发生率,布南色林氟哌啶醇,血泌乳素水平升高运动迟缓失眠震颤静坐不能心神不宁,发生率,*与利培酮相比P0.05；*与利培酮相比P0.001；,布南色林利培酮,一项随机双盲多中心研究纳入15岁的精神分裂症患者，予布南色林412mg(n=156)或利培酮13mg（n=145）治疗8周。安全性数据显示，布南色林的整体耐受性及不良反应与利培酮（94.9%vs97.9%）相似，布南色林EPS不良事件发生率与利培酮相比无显著差异（66.7%vs61.4%）。,布南色林与氟哌啶醇耐受性对比,布南色林与利培酮耐受性对比,.,布南色林对泌乳素水平影响显著低于利培酮,CNSDrugs2010;24(1):65-84,血中泌乳素水平升高运动迟缓失眠震颤静坐不能心神不宁,发生率,*,*与利培酮相比P0.05；*与利培酮相比P0.01；*与利培酮相比P0.001；,*与利培酮相比P0.05,在一项为期8周的临床研究中，布南色林BLO412mg(n=156)或利培酮RIS13mg（n=145）。布南色林的整体耐受性及不良反应与利培酮（94.9%vs97.9%）相似，血中泌乳素水平升高或高泌乳素血症方面，利培酮组显著高于布南色林组。,.,13,布南色林体重增加风险最低,抗精分药物对体重和总胆固醇的影响（网络Meta分析）,布南色林,氟哌啶醇,莫沙帕明,奥氮平,帕利哌酮,安慰剂,哌罗匹隆,喹硫平,利培酮,Meta分析显示：布南色林体重增加的风险最低，帕利哌酮对总胆固醇影响最小,阿立哌唑,一项网络、Meta分析，纳入18项临床研究，共3446例精分患者，评估抗精神病药物的疗效和所有停药原因,.,布南色林具有良好的心血管安全性,心电图异常发生率与氟哌啶醇及利培酮无显著差异。长期应用ECG不良反应风险小于2%。,研究结果显示，使用布南色林6周的患者QT间期不延长。长期应用布南色林QT间期延长发生率低，为0.3%。,心率变化无临床应用布南色林相关性。,心电图异常,QT间期延长,心率影响,CNSDrugs2010;24(1):65-84,.,布南色林过度镇静和直立性低血压发生率低,CNSDrugs2010;24(1):65-84,过度镇静,体位性低血压,体位性低血压,*,*,布南色林短期治疗（8周）引起的过度镇静发生率显著低于氟哌啶醇（2.3vs9.1;p=0.031）；直立性低血压发生率显著低于利培酮（0.6vs4.8；P=0.031），布南色林和氟哌啶醇在直立性低血压方面无显著性差异（0，0.8；P0.05）。,发生率（%）,发生率（%）,*为布南色林与对照药物相比，P0.05,.,中国数据显示布南色林具有良好安全性,体重增加（kg）,*P0.0001,布南色林中国注册研究，在中国多个中心开展，纳入18-65岁之间，PANSS得分在70-120分之间的受试者。受试者被随机分配至布南色林组（n=128）及利培酮（n=133）组，本研究采用渐进加量的滴定方式，布南色林的剂量范围为8-24mg/d，利培酮片剂为2-6mg/d，两组均每天餐后服药2次（早餐和晚餐后）。研究随访8周，采用混合模型重复测量法（MMRM）分析意向治疗分析（ITT）集。主要研究终点为PANSS总分自基线的改善。使用治疗过程中出现的不良反应（TEAE）进行安全性评估。结果显示，布南色林在中国人群中使用有较为良好的安全性表现。,JPsychiatrRes.2015Oct;69:102-9,*,百分比（%）,百分比（%）,*P0.05,*P0.05,*与基线比较*组间比较,.,治疗有效性,治疗安全性,布南色林,D3受体与认知,.,D3受体背景1,D3R主要分布在大脑边缘系统，与D2R高度同源；D3R是一种自身受体，可抑制DA的释放和冲动传导；D3R在精神分裂症、药物依赖、帕金森综病、抑郁障碍等疾病的病理生理和治疗方面发挥重要作用，是一个潜在药物靶点；既往精分治疗主要集中在D2R方面，但越来越多的基础和临床研究支持D3R在精分治疗和改善认知方面的作用。,D1样受体通过Gs蛋白激活AC,D2样受体通过Gi蛋白抑制AC,DA：多巴胺AC：腺苷酸环化酶,1.PharmacolTher.2016Sep;165:164-77.2.PharmacolRev.2011Mar;63(1):182-217.,.,D3受体改善认知功能,EurNeuropsychopharmacol.2013Aug;23(8):799-813.,CREB：环磷腺苷效应元件结合蛋白,.,抗精神病药与多巴胺、5-HT受体亲和力1,阿塞那平阿立哌唑齐拉西酮喹硫平奥氮平利培酮氯氮平氟哌啶醇氨磺必利舒必利瑞莫必利卡利拉嗪曲唑酮布南色林丁螺环酮,1.PharmacolTher.2016Sep;165:164-77.2.Neuropsychopharmacology.2010Jul;35(8):1826-35.3.SchizophrRes.2011Sep;131(1-3):63-8.,目前没有选择性只作用D3R的抗精神病药2；生物体内PET检测发现氯氮平、奥氮平、利培酮在精分患者D3R占有率很低3；无论FGA或SGA，大部分对D3R选择性都低于D2R，只有阿立哌唑、布南色林和卡利拉嗪对D3R有较高选择性1。,.,布南色林关于D3受体的研究小结,布南色林对D2R（Ki=0.28nM）、D3R（Ki=0.28nM）和5-HT2A（Ki=0.64nM）有强结合力，其中对D2R/D3R结合力是其他受体的33倍；布南色林对D2R和D3R结合力相同（体外研究），但小鼠体内给予人体抗精神病相同血药浓度的药量，表现为D3R的广泛占有；布南色林可提高大脑皮质DA和乙酰胆碱释放，效果等同于NGB2904（D3R拮抗剂）；布南色林可逆转苯环己哌啶（NMDA受体拮抗剂）诱导的视觉再认记忆受损和D3R受体激动剂导致的认知受损。,.PharmacolTher.2016Sep;165:164-77.,.,布南色林显著改善精神分裂症急性期患者的认知和社会功能,语言学习,工作记忆,运行功能,语言流畅性,注意和处理速度,执行功能,日常生活,人际关系,工作能力,耐力和稳定性,