体外诊断试剂申报资料常见问题汇总及解答

体外诊断试剂申报资料常见问题汇总及解答,2016.5北京 CMDE 吕允凤,提高申报质量,今天要解决的问题：,总结常见的问题,探讨解决的办法,涉及的内容,体外诊断试剂注册申报形式：,1,产品注册,共16大项资料,2,延续注册,不同组分,变更注册,共6大项资料,共8大项资料,涉及法规,总局令1.国家食品药品监督管理总局令第5号 体外诊断试剂注册管理办法2.国家食品药品监督管理总局令第6号医疗器械说明书和标签管理规定,涉及法规,规范性文件1. 关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第44号）2.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（2014年 第9号）3.关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告（2014年第17号）4.关于发布体外诊断试剂临床研究指导原则的通告（2014年第16号）,涉及法规,1.关于实施医疗器械注册管理办法和体外诊断试剂注册管理办法有关事项的通知 （食药监械管2014144号 ）2.关于印发境内第三类和进口医疗器械注册审批操作规范的通知 （食药监械管2014208号）3.关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知 （食药监械管2015247号）,7,解决共性法规问题资料问题以发补通知单及咨询常见问题为主常见问题讨论分析,讨论申报资料问题,四,三,二,主要内容目录,8,一,四,三,二,主要内容目录,9,一,一、常见共性问题汇总注册单元,5号令体外诊断试剂的注册单元应为单一试剂或者单一试剂盒，一个注册单元可以包括不同的包装规格。校准品、质控品可以与配合使用的体外诊断试剂 合并申请注册，也可以单独申请注册。单一试剂盒是指用于完成某项或某一类检测所使用的所有试剂或部分试剂组合成的试剂盒存在形式。单一试剂是指组成试剂盒的所有以单独形式存在的试剂组份,一、常见共性问题汇总注册单元,注册单元举例,1,2,3,4,丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（PCR法）组成：核酸提取试剂PCR 混合液DNA聚合酶阳性对照空白对照,丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（PCR法）组成：PCR 混合液DNA聚合酶阳性对照空白对照,单一试剂底物液,丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（PCR法）同时包含：48人份/盒96人份/盒,一、常见共性问题汇总注册单元,注册单元举例,8,吗啡检测试剂盒（PCR法）同时包含：条型：50人份/盒、100人份/盒；卡型： 50人份/盒、100人份/盒。,5,总甲状腺素校准品包含：5个水平校准品,6,总甲状腺素检测试剂盒（*法）同时包含两种规格：规格1：反应试剂+校准品+质控品；规格2：反应试剂,7,毒品五项检测试剂盒（胶体金法）包含：吗啡、甲基安非他命、可卡因、大麻、氯胺酮五项联检卡,一、常见共性问题汇总注册单元,11,注册单元举例,9,多项毒品检测试剂（胶体金法）同时包含三种规格：毒品五项检测卡；毒品三项检测卡；毒品四项检测卡；（共五项检测）,10,乙型肝炎病毒五项联合检测卡(胶体金法)同时可检测：HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb 、 HBcAb 。,多项毒品检测试剂（胶体金法）同时包含三种规格：毒品五项检测卡；毒品三项检测卡；毒品四项检测卡；其中一项检测卡；（共五项检测）,注册单元举例,12,*检测试剂盒包含：检测试剂+软件/检测仪,一、常见共性问题汇总注册单元,13,无协同辅助诊断意义的相关被检物质同时检测试剂盒,一、常见共性问题汇总注册单元,注册单元的合并与拆分 注册单元影响的问题,一、常见共性问题汇总产品分类,依据：体外诊断试剂注册管理办法第十七二十条体外诊断试剂分类子目录食药监械管2013242号新研制产品分类途径： 同三类申报 分类界定关注：分类调整品种,一、常见共性问题汇总产品分类,第一类,第二类,第三类,一、常见共性问题汇总产品命名,被测物+用途+方法特殊：根据用途命名举例甲胎蛋白检测试剂盒（化学发光法）乙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（荧光定量PCR法）甲胎蛋白校准品,一、常见共性问题汇总产品命名,常见不规范通用名称：乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂（PCR法）-不应体现定性定量HPV分型检测试剂（PCR法）-HPV应使用中文丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒-缺少方法学描述血糖快速检测试剂（*法）-“快速”为描述性语言大麻检测试剂盒（胶体金法）-被测物“大麻”表述不规范，应为四氢大麻酚酸关于英文名称,一、常见共性问题汇总指导原则,肿瘤标志物定量检测试剂流感病毒核酸、抗原检测试剂流式细胞仪配套用检测试剂HIV临床研究HBV核酸检测试剂病毒特异性IgM抗体检测Torch类抗体检测试剂药物滥用检测试剂恶性肿瘤突变基因检测试剂,HBV基因分型检测试剂HCV核酸检测试剂过敏原特异性IgE检测试剂雌激素和孕激素受体（免疫组化）检测试剂结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂HPV基因分型检测试剂人红细胞反定型试剂抗人球蛋白检测卡血型检测卡（微柱凝胶法）HCV分型试剂,已发布及正在编写的三类指导原则,四,三,二,主要内容目录,21,一,一、产品注册常见问题产品注册资料情况,三类共16项资料二类共14项资料,产品注册检验报告,申请表,证明性文件,综述,主要原材料,分析性能评估,生产工艺、反应体系,阳性判断值、参考区间,稳定性研究,生产及自检记录,临床评价,风险分析,产品技术要求,产品说明书,标签样稿,符合性声明,产品注册,二、产品注册常见问题-常见问题调查汇总,2015年40份发补通知单问题汇总比较,二、产品注册常见问题-常见问题调查汇总,二、产品注册常见问题-常见问题分析,1.申请表2.证明性文件3.综述资料4.主要原材料的研究资料5.主要生产工艺及反应体系的研究资料6.分析性能评估资料7.阳性判断值或参考区间确定资料8.稳定性研究资料,9.生产及自检记录10.临床评价资料11.产品风险分析资料12.产品技术要求13.产品注册检验报告14.产品说明书15.标签样稿16.符合性声明,二、产品注册常见问题-常见问题分析,1.申请表,非常重要，体现申请人意愿,填写规范,信息准确，避免纠错,签章清晰,常见问题：产品技术信息与实际说明书不符；申请人信息文字性错误；-导致纠错签字签章不清；-文件效力不明,二、产品注册常见问题-常见问题分析 2.证明性资料,创新医疗器械特别审批申请审查通知单（创新产品）,营业执照副本（复印件）,组织机构代码证（复印件）,委托协议及受托企业生产许可证（创新产品）,境内产品,不作为医疗器械管理的证明文件及上市销售证明,上市证明文件,企业资格证明文件,代理人委托书、承诺书、营业执照副本或机构登记证明,进口产品,常见问题：境外产品原文名称不一致-应出具声明 进口产品OEM关系不明确-应提交协议,二、产品注册常见问题-常见问题分析,3.综述资料,常见问题：临床背景内容不足；产品描述简单；生物安全性内容缺失，如人源材料；其他内容无相关上市产品比较。,二、产品注册常见问题-常见问题分析,4.主要原材料的研究资料要求：主要原材料的选择、制备及质量标准质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程校准品的溯源性文件（具体的溯源过程）,二、产品注册常见问题-常见问题分析,4.主要原材料的研究资料常见问题：主要原材料选择过程（外购）举例：免疫方法抗原外购外观,纯度、分子量、蛋白浓度等特性,功能性试验：一般考察使用该原料的试剂盒的准确性、灵敏度、精密度、特异性的性能。,比较选择适用的原料。提交比较的数据,二、产品注册常见问题-常见问题分析,常见问题：主要原材料制备过程（自制） 举例：,二、产品注册常见问题-常见问题分析,常见问题：校准品溯源资料,参考物质,校准品,校准品池,企业二级参考品,企业一级参考品,常见问题：缺少过程数据；定值方法的合理；无国际参考品/国家参考品的情况。,二、产品注册常见问题-常见问题分析,关于企业参考品设置考虑涵盖：所有被测物/被测位点/基因型；灵敏度、准确度、精密度、特异性指标需求；基质尽可能与临床样本一致；,二、产品注册常见问题-常见问题分析,5.主要生产工艺及反应体系的研究资料,主要生产工艺包括:工作液的配制、分装和冻干；固相载体的包被和组装；显色/发光系统等的描述及确定依据等。,反应体系包括：样本采集及处理；样本要求；样本用量；试剂用量；反应条件；校准方法（如有）；质控方法等。,常见问题：生产工艺缺乏确定依据；反应体系缺少部分研究资料；,二、产品注册常见问题-常见问题分析,6.分析性能评估资料,灵敏度特异性精密度准确性线性范围或检测范围等各项分析性能的确定方法及依据,关于不同包装规格关于不同适用机型关于评估批次校准品质控品,二、产品注册常见问题-常见问题分析,常见问题：验证资料or研究资料如灵敏度：,定性：研究：系列参考品分别重复检测，选择95%阳性检出的最低浓度/稀释度参考品作为检出限。验证：选择检出限浓度样本进行验证。,定量：研究：空白基质和系列浓度参考品分别重复检测，确定检出限（空白限）、定量限（能够准确检出的最低浓度）。验证：选择检出限、定量限浓度样本进行验证。,二、产品注册常见问题-常见问题分析,常见问题：性能评估的个性化与完整性如特异性,乙型肝炎病毒核酸检测试剂：交叉反应：核酸序列具有同源性、易引起相同或相似的临床症状的。 CMV、E-B病毒、HIV、HCV、HAV、TP、人类疱疹病毒6型、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、甲型流感病毒、痤疮丙酸杆菌 、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌。干扰物质：内源性物质和常用的治疗药物 人白蛋白、胆红素*、游离血红蛋白*、甘油三酯*、系统性红斑狼疮患者血、抗核抗体、类风湿因子、总G型免疫球蛋白（IgG）。,肿瘤标志物检测试剂：交叉反应：易共存的其他肿瘤标志物抗原、某些激素、近期使用的抗肿瘤药物、人抗鼠抗体（HAMA）干扰：溶血（血红蛋白 ）、高脂、高胆红素、自身抗体影响，如RF、ANA等。,二、产品注册常见问题-常见问题分析,常见问题：性能评估结论与资料前后的一致性-支持说明书声称-支持产品技术要求-支持临床试验批次问题其他项目如提取效率验证、样本适用性、 特殊处理过程效果验证等,二、产品注册常见问题-常见问题分析,7.阳性判断值或参考区间确定资料,确定参考值采用的样本来源参考值确定的方法详细试验资料及总结,常见问题：参考值的确立和验证采用文献或参考其他产品确定参考值的情况,二、产品注册常见问题-常见问题分析,8.稳定性研究资料稳定性研究方法的确定依据。稳定性研究的具体方法、过程。必须提交至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性。开瓶/复溶/多次冻融/运输等稳定性的研究资料。（如有）充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。样本保存稳定性研究资料,常见问题：批次；时间点的选择；开瓶、冻融、运输等稳定性；样本保存稳定性；,二、产品注册常见问题-常见问题分析,10.临床评价资料,二、产品注册常见问题-常见问题分析,常见临床法规问题,二、产品注册常见问题-常见问题分析,二类、三类体外诊断试剂均应开展临床试验免临床试验目录校准品、质控品单独申报不需提交临床试验用于罕见病及应对突发公共卫生事件注检合格后方可进行临床试验,1.IVD临床评价是否均以临床试验的方式进行？,2.临床试验减免政策的范围及具体执行？,3.临床试验时间与注检时间的规定如何执行？,二、产品注册常见问题-常见问题分析,在国家食品药品监督管理总局发布医疗器械临床试验机构目录前，申请人应当在省级卫生医疗机构开展体外诊断试剂临床试验。对于特殊使用目的产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展体外诊断试剂临床试验临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的 专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。第三类体外诊断试剂-不少于3家（含3家） 第二类体外诊断试剂-不少于2家（含2家）,4.临床试验机构如何选择？.,二、产品注册常见问题-常见问题分析,临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水等的获得或试验结果对受试者的风险性，提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。例外情况：如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。,5.临床试验伦理学要求如何执行？,二、产品注册常见问题-常见问题分析,6.新旧法规对临床试验的要求有何变化及过渡期执行问题。,二、产品注册常见问题-常见问题分析,常见临床技术问题,二、产品注册常见问题-常见问题分析,常见临床技术问题,二、产品注册常见问题-常见问题分析,新研制体外诊断试剂选择“金标准”盲法对照已有同品种上市产品选择“对比试剂”比较研究常见问题：金标准的选择对比方法/试剂与被考核试剂不匹配-用途、样本类型、性能不可比,1.关于对比试剂（方法）选择,二、产品注册常见问题-常见问题分析,法规指导原则要求；统计学要求；,2.关于临床试验总例数及阳性例数,常见问题：阳性病例数不满足统计学意义。各家机构间病例不均衡。,二、产品注册常见问题-常见问题分析,病例组应包括该病种的不同病例：症状典型和非典型的；病程早、中、晚期的；病情轻、中、重型的；不同性别、不同年龄层次的等。对照组应包括：确定无该病的患者；易与本病相混淆疾病的病例。关于涉及多项临床适应症的产品病例分布问题。,3.关于病例选择及样本分布,二、产品注册常见问题-常见问题分析,每项/每位点的病例要求与单项检测试剂一致（病例选择原则），多项联检样本可共用。每家机构间各项/各位点病例尽量均衡。每项/位点的阴阳性病例均应符合统计学意义。如涉及多样本、多检测条件等增加临床试验，应涵盖所有项目/位点。,4.关于多项/多位点检测临床试验例数及分布,二、产品注册常见问题-常见问题分析,除罕见病和应对突发公共卫生事件的产品外，无减免规定。参照变更增加样本类型的要求。如果使用不同疾病临床病例（病程、分级），则需对不同病例（病程、分级）例数进行统计、必要时进行分析。如涉及参考值分段、不同人群分组应分别分析。,5.关于发病率较低产品的临床阳性样本量,6.关于不同样本类型的临床分布,7.统计分组问题,二、产品注册常见问题-常见问题分析,方案、报告、附件数据表内容缺失报告内容与方案或说明书不符报告对方案的执行问题总报告统计汇总问题签章问题,常见临床资料问题,二、产品注册常见问题-常见问题分析,11.产品风险分析资料对体外诊断试剂产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，形成风险管理报告。应当符合相关行业标准的要求。 YY/T0316-2008 ISO14971：2007，IDT,二、产品注册常见问题-常见问题分析,12.产品技术要求依据：医疗器械产品技术要求编写指导原则参考：国家标准、行业标准内容：主要包含产品性能指标和检验方法。附录：第三类产品技术要求中还应当以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求。,二、产品注册常见问题-常见问题分析,常见问题,二、产品注册常见问题-常见问题分析,医疗器械产品技术要求编号（宋体小四号，加粗）：产品名称（宋体小二号，加粗）1. 产品型号/规格及其划分说明（宋体小四号，加粗）（如适用）1.1 （宋体小四号）1.1.1 2. 性能指标（宋体小四号，加粗）2.1 （宋体小四号）2.1.1 3. 检验方法（宋体小四号，加粗）3.1 （宋体小四号）3.1.1 4. 术语（宋体小四号，加粗）（如适用）4.1 （宋体小四号）,格式要求严格执行,1.格式问题,二、产品注册常见问题-常见问题分析,举例1：灵敏度指标要求为定量限指标要求 检验方法为检出限方法举例2：缺少性能项目如准确度,2.性能指标设置问题,二、产品注册常见问题-常见问题分析,第三类体外诊断试剂产品技术要求附录编写要求,3.附录内容,二、产品注册常见问题-常见问题分析,3.附录内容,常见问题：来源不明确；生物学来源不清；质量控制标准不全；,二、产品注册常见问题-常见问题分析,举例：免疫类检测试剂,主要原材料包括： 生物活性物质：抗原、抗体、多肽类原料（如BSA）、标记用酶。 固相载体：板、膜、珠子。,二、产品注册常见问题-常见问题分析,常见问题：主要生产工艺仅有流程图，无描述。-半成品检定内容缺失。,3.附录内容,二、产品注册常见问题-常见问题分析,13.产品注册检验报告具有相应医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。有国家标准品、参考品的产品，应当使用国家标准品、参考品进行注册检验，并符合相关要求。,常见问题：检验报告备注及预评价问题；国家参考品的使用问题中检院公布的目录,二、产品注册常见问题-常见问题分析,14.产品说明书中文说明书编写依据：体外诊断试剂说明书编写指导原则（产品通用名称）说明书【产品名称】【包装规格】【预期用途】【检验原理】【主要组成成分】【储存条件及有效期】【适用仪器】【样本要求】【检验方法】【阳性判断值或者参考区间】【检验结果的解释】【检验方法的局限性】【产品性能指标】【注意事项】【标识的解释】【参考文献】【基本信息】【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】（或者【医疗器械备案凭证编号/产品技术要求编号】）【说明书核准及修改日期】,内容共19项，不适用项目可缺省,二、产品注册常见问题-常见问题分析,说明书常见发补问题,二、产品注册常见问题-常见问题分析,如包装规格：试剂1:13mL，试剂2:16mL;试剂1:23mL，试剂2:26mL。48人份/盒、96人份/盒。,1.格式标点文字表述的规范,如项目标题：【参考值】应为【阳性判断值】或【参考区间】；【产品标准编号】应为【医疗器械注册证书编号/产品技术要求编号】,如国际单位：ml，ML应为mLug/ml应为g/mL,如英文及英文缩写：应使用中文表述,二、产品注册常见问题-常见问题分析,举例：本产品用于体外定量检测人血清、血浆样本中乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)。本校准品用于定量测定人血清和血浆中的乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)时，对乙型肝炎病毒表面抗体项目进行校准。本产品用于体外定量检测已确诊乙肝感染患者血清中乙型肝炎病毒核酸（HBV DNA）浓度。,2.预期用途表述的规范,二、产品注册常见问题-常见问题分析,6号令要求“生产日期及失效日期见标签”具体到型号，经验证。有研究资料支持，如【检验方法】【产品性能指标】科学合理，如【检验结果的解释】【检验方法的局限性】【注意事项】检验原理的合理表述,3.生产日期、失效日期的标注,4.适用机型的规范,5.技术内容的修改,二、产品注册常见问题-常见问题分析,生产企业联系方式：如网址、电话售后服务单位名称、联系方式说明书申报时可留空，由申请人在说明书核准后填写，如有文字性变化不必提出说明书变化告知。,6.信息性内容的修改,二、产品注册常见问题-常见问题分析,15.标签样稿常见问题：缺少内容，如生产日期、注意事项。16.符合性声明,四,三,二,主要内容目录,72,一,三、延续注册常见问题-注册申报资料情况,共8项资料有所简化无变化延续新旧法规过渡期涉及说 明书和产品标准的合规转化国家参考品的执行,申请表,证明文件,无变化声明,原证,分析报告,检验报告,符合性声明,其他,三、延续注册常见问题-常见问题汇总分析,三、延续注册常见问题-常见问题汇总分析,原注册证批准内容已获得的变更批件同时申报变更的问题,1.无变化延续的执行问题,三、延续注册常见问题-常见问题汇总分析,延续注册申请之日前已发布的国家参考品第一批参考品目录（共42种）：/bzwz/CL0481/检验报告委托检验报告、自检报告,2.国家参考品的执行问题,三、延续注册常见问题-常见问题汇总分析,同首次申请不得擅自更改技术内容或合并未经批准的变更依据现行要求进行文字性规范三类体外诊断试剂（进口）依据原申报资料增加产品技术要求附录,3.说明书和产品技术要求的规范,三、延续注册常见问题-常见问题汇总分析,通过许可事项变更申请形式如乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂技术审查指导原则中对性能指标灵敏度、核酸提取、体系设置的要求。新发布的国家/行业标准,4.国家/行业标准、指导原则的执行,四,三,二,主要内容目录,79,一,四、变更申报常见问题-变更申请资料情况,许可事项变更共6大项资料其中技术资料涉及内容较多，如：变更事项研究资料、分析性能评估资料、临床试验资料、产品技术要求、说明书。不同的变更情况技术资料不同,证明文件,变更情况声明,原证,技术资料,符合性声明,许可变更,申请表,四、变更申报常见问题-变更申请资料情况,四、变更申报常见问题-变更申请资料情况,不属于注册变更的事项：（一）产品基本反应原理改变；（二）产品阳性判断值或者参考区间改变，并具有新的临床诊断意义；（三）其他影响产品性能的重大改变。,四、变更申报常见问题常见问题汇总分析,四、变更申报常见问题常见问题汇总分析,关于变更情况的声明（一）变更的原因及目的说明。（二）变更可能对产品性能产生影响的技术分析。（三）与产品变化相关的产品风险分析资料。,1.变更说明文件对变更情况的描述不明确,常见问