第一讲 CTD格式申报对药品研发和审评的影响

CTD格式报告对药品研发和审查的影响，ma Yunan national food drug administration药品审查中心，主要内容，1，CTD格式文件介绍2，中国引进CTD格式文件的意义和背景3，加强和引进CTD格式文件的新内容4，对审查的影响52000年11月起草，2002年9月修订公告(ICHM4)2003年7月，欧盟和日本将CTD格式用作提交新药注册申请的必要格式。FDA强烈建议以CTD格式提交NDAs资料。加拿大、澳大利亚和世界卫生组织等非ICH成员国将收到CTD格式的报告材料。CTD triangle，模块1是根据多个国家/地区的法规要求提供的相关管理信息，模块2，3，4，5可在所有ICH地区通用，特定于地区的管理材料1.1(非通用文件)，模块2，通用文件，2，我国CTD格式文件的(a)探讨制药企业面临的机遇和挑战(b)理念的变化，(a)我国制药企业面临的机遇和挑战，公众、国家、资本高度关注医药临床价值医药的专利到期企业已经成熟先进的生产设备和工艺后规模能力化学剂的研究开发具有理性、实用性，但体系上不足。随着研究开发投入的大幅度增加，事前论证更加慎重，需要明确的政策和技术，对中国药品进入国际市场的压力加大，我国药品出口现状为2010年我国火药产品出口额为239.3亿美元。其中：原料制203亿美元(84.83%)制剂14.97亿美元(6.26%)生火药21.33亿美元火药出口市场分布如下：亚洲：50.28%非洲：16.69%欧洲：14.36%欧洲市场拉丁美洲：8.97！18%北美：6.28%大洋洲：2.88%，中国和印度在发达国家提交的API申请数，印度在美国提交的DMF数从1999年的20件增加到2009年的285件；得到美国批准的ANDA从1999年的几起增加到2009年的142起。提高中国医药产业的国际竞争力，实施新版本生产质量管理体系GMP开发的技术要求CTD要求研究开发和报告质量提高：解决问题考虑不足，质量管理概念不足，研究开发和生产，技术要求低，低水平重复等问题。(b)审查概念的变化，药品质量管理概念的变化检验管理质量(药品质量通过检验管理)生产管理质量(药品质量通过生产过程管理进行)的设计(药品质量通过良好的设计生产)，药房审查概念的变化检验管理质量(强调质量标准的审查)生产管理质量(强调质量标准) 阶段一：从2005年到2008年制定一系列技术准则(稳定性研究、准备研究、质量管理分析方法验证、质量标准制定标准化过程) .)第二阶段：对特殊改进和过度集中审查的技术要求和实施的反思第三阶段：转换集中审查后发布为“CTD格式报告材料编写要求”，在研究开发和审查中落实系统的药品质量管理概念，CTD格式药房部分体现了药品生产过程等药学研究各个方面的申报材料提交要求，结合过程控制和端点管理， 全面系统药品质量管理概念的实施更符合药学研究开发和评审的逻辑思路，因此，在现阶段，该系统成为解决我国药品研发和评审中许多质量方面技术问题的载体。，CTD引入过程，启动工作：2009年7月，分析建立6个任务组的问题，完成国内外CMC和BE研究技术要求草案：2009年9月，每个任务组完成了草案，提出了CMC和BE研究的评估标准和申报材料要求内部讨论：2009年9月至10月CTD格式报告资料提交要求、主要研究信息汇总表、化学药品药房审查意见撰写模板、化学药品药房审查指南等4份文件的起草、CTD引进流程(续)、咨询请求：2009年12月CTD格式报告资料提交要求、主要研究信息汇总表中药房部分的国内22家药品出口企业、外国制药企业联合会等。 2010年2月，以BE部分为对象，向国内10家临床研究机构的药东专家报告意见修正请求：2010年3月，根据反馈，原告修正，通知后登记册再次要求意见修正：2010年5月，国家局在网上公布了意见请求草案；根据大气、反馈，再次修改、最终、化学药品CTD格式申报材料的编制要求，国食药品监督股2010 387: 药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5、6的生产注册申请的药房部分申报材料，可以参考发行的CTD格式提交，也可以提交电子版。根据药品注册管理办法附件2申报材料要求提交的生产注册申请材料将继续收到。技术审查部门将对以CTD格式提交申报材料的注册申请进行单独、顺序的审查。为什么只推出CTD的药房部分？目前，我国的药物开发主要是以药物为主的药学研究比较成熟、系统地进行，药理学毒理学、临床研究的CTD格式要求，第三，加强和引入CTD格式文件的新内容，(a)药学评价的基本内容，(b) CTD格式文件的整体框架：我国的CTD和ICH的CTD是否不同？(c) CTD格式文档中引入的新内容(4)注意事项、化学药品CTD格式申报材料编写要求(API)、化学药品CTD格式申报材料编写要求(准备)、国内CTD格式材料的总体框架、主要研究信息汇总表(API)摘要材料主要研究信息摘要表信息汇总表以简洁、结构的方式综合概括了原始药物、制剂研究信息。目的：规范药品注册和药品审查，提高药品注册和审查的质量和效率。1 .信息汇总表基本符合ICHCTDModule2的要求：以评估的需要为中心，结合中国实际研发情况，细化编写要求，提高部分项目的提交能力。与原始附件2数据7的要求不同。必须提交电子版本。信息汇总表中的内容和数据必须与报告材料相匹配，并在每个项目上显示相应报告材料的条目和页码。相互映射卡(包括编码)，相互补充。2 .加强生产工艺研究内容重视工序的全过程控制和大规模生产的可行性，重视工序的全过程控制和大规模生产的可行性，重视Api工序的全过程控制S.2.2生产工艺和工序管理S.2.3物料管理S.2.4核心阶段和中间体的管理S.2.5工序验证和评价S.2.6生产工艺的开发大规模生产设备大生产的开发批次和现有批量、术语说明，试点规模：试点工厂模拟工业生产中使用的工序生产现场检验批：产品批准登记前，药房部门在实际生产线上对企业实际生产进行动态检验的批次。流程验证批：在生产线上进行的流程研究批，以调查工序的批量生产再现性和可行性。登记批：登记申报之前连续生产的三个抽样批。空批生产记录：企业根据预工序研究为每个单位任务创建生产记录模板，其中特定数据列为空，必须根据实际操作结果填写。3 .加强杂质研究的重要性3.2.S.3.2杂质3.2.P.5.5杂质分析杂质的定性和可追溯性，分析方法，杂质的定性和可追溯性，杂质的定性重要性和必要性，有助于评价其安全性，重点分析其来源(工艺杂质或降解物等)杂质追踪的意义和超过需要识别限度的杂质的安全性评价或识别限度以下，并系统地应用指导原则的决策树理解和应用有助于采取减少杂质含量的目标措施。对杂质分析方法的验证进行了科学的，目前状态的线性度和范围、检测线、准确度等仅使用主要成分的替代研究，对是否应检测杂质的可行性的国际通用要求是对特定杂质的杂质分析方法的验证的主要差距和可追溯性、杂质对照、方法验证、4 .加强对原辅料的物理和化学性质的研究，3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1 API说明原料药和辅料的兼容性，分析与制备生产和制备性能相关的API的主要物理化学特性(如结晶、溶解度、粒度分布等)。3.2.P.2.1.2辅料的种类和使用选择的理由，分析辅料的使用是否在日常使用范围内，是否适合使用的给药途径，结合辅料在配方中的作用，分析辅料的哪些特性影响准备特性。只要求原副兄弟的证明文件和质量检查报告，淡化了准备工厂负责的综合质量管理责任。例如：晶型研究的系统性，S.1.3列出了描述所有晶型S.2.2制造哪些晶型S.3.1晶型的研究工作和结果。列出所有决策类型，将建议决策类型汇总置于S.1.3的S.4.1标准中，验证决策类型定性或定量控制S.4.3决策分析方法，在S.4.4批分析结果S.4.5标准草案说明中，详细说明控制决策类型的依据为P.5.1和P.2.2其中P.5.6根据需要评估结晶控制标准，然后5 .应引进国外释放标准的概念，3.2.P.5.1质量标准应在释放标准和保质期标准存在的情况下另行提供。意义：更彻底地了解产品的变化趋势，严格控制发射标准，在有效期内更好地保证产品质量。6 .包装材料兼容性研究，3.2.P.2.4包装材料和容器3.2.P.2.5兼容性3.2.P.7可靠性兼容性：主要是指药品和包装材料的相互作用、吸附、包装材料中化学物质的移动。适宜性实验可以根据目的和研究内容分为提取物研究、相互作用研究(包括迁移研究和/或吸附研究)、相关安全研究。包装材料兼容性研究(续1)、包装材料兼容性研究(续2)、药品和药品兼容性测试应在以下情况下进行：药品包装材料用于新产品时；药品、药品变更时(配方、原料、生产工艺等)；药物输送路径增加或改变时；在药品有效期内，药品性能发生变化时出现的现象；长期使用，发现药包对套装药物造成不好的结果时。7 .比较品研究，加强报告单位的比较品研究内容确定比较品杂质比较品.8 .稳定性研究，3.2.S.7.2发布后稳定性承诺和稳定性方案3.2.P.7.2发布后稳定性承诺和稳定性计划承诺对发布后生产的前三个产品进行长期持有稳定性检查，每年生产的至少一个产品的长期持有稳定性调查如果出现异常，应立即通知管理当局。提供后续稳定性研究计划。不能更改格式、目录和条目编号。即使项目没有相关信息或研究材料，项目编号和名称也必须保持不变，您可以在项目下面显示“无相关研究内容”或“n/a”。对于作为附件提交的材料，必须在该项目下面显示“附件(显示申报材料的页码)”。CTD格式的报告资料为提高我国医药研发水平、申报资料和国际集成提供了良好的展示平台。CTD格式更具体地提出了药品开发、登记申报的准则，进一步提高了申报资料的规范。CTD格式的报告资料奠定了全面质量管理的概念。CTD格式和我国现行登记申报资料格式在形式上不同，但申报内容和技术要求一致，审查中确定的技术标准也一致。第四，对审查的影响，建立药品审查的新技术平台：审查决定的质量保障研究开发逻辑和审查逻辑的科学改进，提高审查决定的效率，制药产业发展战略：药品审查侧重于加快、大规模生产，与原研究药品具有相同的临床价值，以非专利药品的国产化为目标，促进复制中的创新。(a)确保审查质量，坚持药学技术评估的要素，提高审查的科学性现有审查意见模板与目前在泛型制药审查中使用的新模板进行了比较。内容在申报资料中更全面，新的审查意见撰写模板也以“左”式列出了重要的技术评价要素，可以有效地避免遗漏。与FDA的QbR类似，加强相关技术准则的应用，(2)提高审查效率，中美化学制剂审查的现状审查资源：22/314人举报数：以提高约4000/830件登记效率的方式增加审查资源：正式准备？-嗯？外部聘请专家吗？申报件虽少，但精巧，确保临床要求CTD格式申报：单独的顺序审查。高质量“信息摘要表”的电子提交(c)有助于监管和知识管理，有助于管理1、来源(批准的流程)到药品管理法 (2001年修订)和药品生产质量管理规范（2010年修订）的要求。将申报资料和审查报告结合起来，确保源头的可靠性和权威。2、知识的积累和有益的电子审查报告的进一步使用有助于知识的积累和进一步应用。第五，药房示范，稳步推进的具体推进：新、现有形式的申报资料并行，1、2种类型的新药暂时不执行。加强宣传、沟通和交流，完善原则体系，个别审查仿制药等，制定奖励措施，做好支持工作：(1)CTD格式申报材料CTD格式主要研究信息摘要；(2) 药品注册管理办法附件2格式申报材料药学研究主要信息摘要电子版；投标人可以使用提交流程和质量标准的渠道，电子提交信息汇总表中的相应资料。(3) 药品注册管理办法附件2格式申报材料：缺乏必要的研究信息，审核后通过发送者表格通知投标人。其他类别：(1)CTD格式报告材料CTD格式主要研究信息汇总表；(2)将技术审查报告公开给申请人的药品注册管理办法附件2格式申报材料、CDE的推进措施、gene药品的特性相结合，在CDE内部组织了相应的学习和讨论。从4月开始，以仿制药为试点，使用新的药房意见撰写模板进行了审查。今年举行了三次有关反恐委员会的讲习班。5月召集企业、州政府和中心，讨论有关CTD申报的问题。6、面临的挑战，对指导原则的修改、制度和法规的支持：统一和积累对其他中外监管体系有效机制的认识，限制电子申报解决过程中的问题，7、总结、C