第九章抗肿瘤药

AntineoplasticAgent,第九章抗肿瘤药物,主要内容,掌握,熟悉,了解,掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤的化学结构、理化性质及用途。熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。,熟悉抗肿瘤药物的分类、生物烷化剂和抗代谢抗肿瘤药的结构类型，熟悉常用生物烷化剂和抗代谢抗肿瘤药的结构特点、作用特点。,了解天然抗肿瘤药物和金属抗肿瘤药物及生物烷化剂、抗代谢抗肿瘤药的作用机理；学会认识药物的结构及疗效之间的关系。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,抗肿瘤药物,学以致用,主要内容,重点,难点,环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤的名称、化学结构、理化性质、临床用途。,典型药物的化学结构和结构特点。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,抗肿瘤药物,主要内容,概述,第一节,第二节,生物烷化剂,抗代谢药物,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,第三节,抗肿瘤抗生素,第四节,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,抗肿瘤药物,主要内容,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,抗肿瘤药物,概述,第一节,第二节,生物烷化剂,抗代谢药物,第三节,抗肿瘤抗生素,第四节,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,主要内容,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,抗肿瘤药物,第一节,第二节,生物烷化剂小结,抗代谢药物小结,第三节,抗肿瘤抗生素小结,第四节,抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物小结,主要内容,单选题,多选题,问答题,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,学以致用,案例分析,抗肿瘤药物,概述,严重威胁人类健康的常见病和多发病；死亡率第二位-仅次于心脑血管疾病,肿瘤定义肿瘤现状肿瘤治疗化疗作用药物分类,1、肿瘤定义,细胞或变异细胞的异常增殖形成的肿块；良性者称瘤：包在荚膜内，增值慢，不转移；恶性肿瘤：不包在荚膜内，增值快，转移；Cancer：螃蟹（汉译）。异常细胞的失控生长，无限制地向外周扩散、浸润。,2、肿瘤现状,2020年全世界癌症发病率将比现在增加50%。新患者由每年1000万增到1500万，死亡数由每年600万增至1000万。目前我国每年癌症的发病人数约为200万，死于癌症的人数超过140万。我国恶性肿瘤排行：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌及鼻咽癌。每年的4月15日到4月22日是“全国抗癌宣传周”,3、肿瘤治疗,手术治疗化学治疗放射治疗生物治疗其它治疗,4、化学治疗的作用,用化学药物治疗肿瘤。强调综合治疗，主要作用有以下三方面：1、根治性治疗手段；2、术后辅助化疗；3、晚期肿瘤病人姑息性治疗手段。,5、药物分类,一）.生物烷化剂：氮芥二）.抗代谢药物：氟尿嘧啶三）.抗肿瘤抗生素：阿霉素四）.抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物：紫杉醇,药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡属于细胞毒类药物.,第一节生物烷化剂,BioalkylatingAgents,药物的分类与特点,一氮芥类二.亚乙基亚胺类三.甲磺酸酯及多元醇类四.亚硝基脲类五.金属铂配合物,链接拓展,氮芥类药物的起源氮芥类药物源于芥子气（硫芥，二氯二乙硫醚）。芥子气为无色或淡黄色油状液体，具有大蒜或芥末的气味，性质稳定。第一次世界大战期间芥子气被德国作为军用毒气使用，后来发现其对淋巴癌有治疗作用，但由于对人的毒性太大，不可能作为药物使用，后来对其结构进行改造得到了氮芥类抗肿瘤药物。,一、氮芥类,结构通式,载体部分,烷化剂部分双-氯乙胺,R=脂烃基，脂肪氮芥；R=芳烃基，芳香氮芥。,-氯乙胺类,发现,芥子气一次大战毒气，对淋巴癌有治疗作用，毒性大,氮芥,作用机制-脂肪氮芥：,先生成亲电性的高活性亚乙基亚铵正离子。,先失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。,作用机制-芳香氮芥：,典型药物,N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）,盐酸氮芥:Chlormethine,盐酸氮芥的性质,理化性质：易溶于水和乙醇,有腐蚀性；临床用途：第一个在临床中使用的抗肿瘤药，选择性差，毒性很大。稳定性：PH7(注射剂水剂PH3.0-5.0),衍生物：载体为苯环和芳香氨基酸,美法仑(溶肉瘤素),提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物的疗效,Melphalan,氮甲,(Formylmerphalan),(+/-)-N-甲酰基-对-双(-氯乙基)-氨基苯丙氨酸,环磷酰胺Cyclophosphamide,N,N-双-(-氯乙基)-N-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物,化学名：P-N,N-双-(2-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。,环磷酰胺的性质,理化性质：含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定。临床用途：抗瘤谱较广，毒性较小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。作用机制：潜效化-前药,环磷酰胺的作用,环磷酰胺毒性比其他氮芥类小,A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性,B.进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂，所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小,选择性:,在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物在肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶,异环磷酰胺Ifosfamide,前体药物,毒性小于环磷酰胺,二、亚乙基亚胺类,设计依据:,在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过亚乙基亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团,替派(Tepa):临床用于治疗白血病。塞替派(Thiotepa)：三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺，替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。,分子中含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药。,三.甲磺酸酯及多元醇类,例如白消安（Busulfan,又称马利兰Myleran），化学名为1,4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇。,白消安Busulfan,分子中含有磺酸酯基,本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃,本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂可和DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡,作用机理:,临床用途:,主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化道反应及骨髓抑制,白消安Busulfan,四、亚硝基脲类,用于临床的例如：卡莫司汀，洛莫司汀(环己亚硝脲)，司莫司汀(甲环亚硝脲)，尼莫司汀等。,具有-氯乙基亚硝基脲结构,典型药物,卡莫司汀Carmustine,BCNU，卡氮芥,1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲,临床用途:,结构中的-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用为迟发性和累积性骨髓抑制,作用机理:,由于N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH值环境下分解，生成亲核性试剂与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用,洛莫司汀Lomustine,疗效不如卡莫司汀,司莫司汀Semustine,抗肿瘤活性优于前两者，毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤,五.金属铂配合物,Z-二氨二氯铂，1969,用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等。为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物,但伴有严重的肾毒性,顺铂Cisplatin,性质：,1顺铂为亮黄色或橙黄色结晶性粉末，对光及空气不敏感，室温下稳定。2顺式异构体有效，反式异构体无效。3顺铂微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液中，低聚物可迅速转化为顺铂，因此不会导致中毒。,作用机理,在体内水解为羟基络合物，破坏DNA结构，使DNA复制停止，阻碍细胞分裂,这类药物是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的的分裂。进入体内后，顺铂可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-浓度较高的条件下较稳定，进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，水解后呈羟基化物，该化合物比较活泼，与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。,顺铂是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物，例如卡铂肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。,卡铂Carboplatin,Z-二氨络(1，1环丁二羧酸)铂,小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性；肾毒性小，主要为骨髓抑制,奥沙利铂Oxaliplatin,稳定性好、水溶性高对黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效；外周神经毒性及骨髓抑制,第二节抗代谢药物,干扰正常代谢反应进行的物质称为抗代谢物。在体内通过抑制生物合成酶；或掺入生物大分子合成，形成伪大分子，干扰核酸的生物合成，使肿瘤细胞丧失功能而死亡。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。,一、嘧啶拮抗物,氟尿嘧啶Fluorouracil,氟尿嘧啶抗瘤谱比较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。,化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，该酶被抑制使胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡.,盐酸阿糖胞苷,化学名：1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐。阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，发挥抗肿瘤作用。阿糖胞苷口服吸收较差，需注射给药。由于该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，因此需要静脉连续滴注给药。盐酸阿糖胞苷临床用于急性粒细胞白血病。,含有嘧啶酮结构和阿拉伯呋喃糖的结构，易水解失效,二、嘌呤拮抗物,巯嘌呤6-Mercaptopurine化学名：6-嘌呤巯醇一水合物，为黄色结晶性粉末，性质不稳定，遇光易变色。化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成，可用于各种急性白血病的治疗。,(6-MP),结构改造,水溶性好，选择性高,水溶性差,三、叶酸拮抗物,叶酸是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。用于临床的例如甲氨喋呤。,甲氨喋呤Methotrexate,MTX,化学名：L-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲胺基苯甲酰基谷氨酸,性质：1甲氨喋呤为橙黄色结晶性粉末，几不溶于水。具酸、碱两性，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱。2在强酸性溶液中不稳定。用途：甲氨喋呤为二氢叶酸还原酶抑制剂。临床用于急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床上常与亚叶酸钙合用降低毒性。,第三节抗肿瘤抗生素,（一）多肽类博莱霉素(Bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素D，又称更生霉素。,放线菌素DDactinomycin,1.结构特点,含有吩噁嗪结构和两个多肽链,2.作用机制,直接作用于DNA，与DNA结合能力强，通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成,3.临床用途,用于肾母细胞癌、恶性淋巴癌、绒毛膜上皮癌等,（二）蒽醌类阿霉素（多柔比星）与柔红霉素是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。阿霉素的抗瘤谱广，但对心脏毒性大；柔红霉素用于白血病治疗,也有心脏毒性。其衍生物表阿霉素较低。,多柔比星Doxorubicin,蒽醌环和糖基，易溶于水，是酸碱两性物,阿霉素,天然抗肿瘤药物,作用机制：,结构中的蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环，蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。这种嵌入作用使碱基对之间的距离增大，引起DNA的裂解,临床用途：,主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病，但有骨髓抑制和心脏毒性的毒副作用,米托蒽醌Mitoxantrone,1.结构特点,含有蒽醌环、1,4-苯二酚的结构，是全合成的蒽醌类抗肿瘤药,1,4-二羟基-5,8-双2-（2-羟乙基）氨基乙基氨基-9,10-蒽二酮,2.性质,固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解,3.临床用途,用于治疗晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴癌和成人急性非淋巴细胞白血病复发。抗肿瘤作用是多柔比星的5倍，心脏毒性较小。,第四节抗肿瘤植物药有效成分,（一）喜树碱和羟基喜树碱是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱，作用于DNA拓扑异构酶I，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。,喜树,羟喜树碱,Hydroxycamptothecin,10-羟基喜树碱,五环稠合形成内酯生物碱，天然的抗肿瘤生物碱,1.性质,（1）本品为黄色柱状结晶，不溶于水，具有酚羟基而溶于碱性水溶液中，有黄色荧光,（2）分子中两个氮原子碱性都弱，不能与酸成稳定的盐,2.临床用途,用于消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等的治疗，毒性小于喜树碱,3.结构衍生物,伊立替康Irinotecan,CPT-11,分子中引入碱性的哌嗪结构，可和盐酸成盐，增加了药物的水溶性，对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病有显著疗效，但有使中性粒细胞减少和腹泻的副作用。,拓扑替康Topotecan,分子中引入二甲氨甲基，水溶性增大，是半合成水溶性喜树碱衍生物，主要用于转移性卵巢癌的治疗。,4.作用机制,喜树碱类药物是Topo抑制剂，其抗癌机制并非由于抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，从而导致DNA断裂和细胞死亡。,长春碱用于治疗各种实体瘤，长春新碱(VCR)用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成长春地辛(VDS)和长春瑞滨(NRB)。,与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，从而阻止肿瘤细胞分裂繁殖。,（二）长春碱(Vinblastine,VLB)和长春新碱,天然的抗肿瘤生物碱，结构中含有吲哚环,（三）鬼臼毒(Podophyllotoxin)及其衍生物鬼臼毒是一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷(VM-26)用于临床。,从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。,（四）紫杉醇Paclitaxel,1.结构特点,具有紫杉烷骨架的二萜类化合物,2.使用缺陷,（1）水溶性差，难制成制剂，生物利用度低,（2）含量低，来源受到限制,学习小结,单项选择题,1环磷酰胺做成一水合物的原因是A易于溶解B不易分解C可成白色结晶D.提高生物利用度2下列药物中不属于烷化剂类抗肿瘤药物的是A环磷酰胺B塞替派