药物化学-7抗肿瘤药

第七章抗肿瘤药物antineoplasticagents，概况，恶性肿瘤：危害人类健康的常见病和多发病。 发生细胞的异常增殖。 恶性肿瘤死亡率居所有疾病死亡率的第二位。 手术治疗目前的治疗方法放疗单一化疗药物治疗(主)联合化疗综合化疗、化疗药物分类、作用靶点：以DNA为作用靶点：烷基化剂抗代谢物等直接作用于DNA干扰DNA和核酸合成，以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等来源于作用机制(本书大纲) 因此源于抗生素抗肿瘤植物药物的抗肿瘤金属化合物，机制，第一节生物烷基化剂又称烷基化剂，是抗肿瘤药物中使用最早的类型。 作用机制：在体内形成电子缺乏活性的中间体和其他具有活性亲电基团的化合物，与生物高分子(DNA、RNA或酶)中含有丰富电子的基团亲电共价键合，使高分子失活，阻碍其正常的生理功能。 缺点：烷基化剂具有细胞毒作用，对其他增殖较快的正常细胞也有抑制作用，产生严重的副反应。 易产生耐药性的烷基化剂的分类，目前，这种药物将拟南芥类乙烯亚胺类硝基脲类甲磺酸酯和多元醇类金属铂类配合物按化学结构分开，一、拟南芥类，一、盐酸拟南芥*N-甲基-N-(2-氯乙基) 盐酸盐性质：皮肤、黏膜有腐蚀性(仅静脉注射，防渗漏) pH7水解失活，以盐酸盐形式，pH值为3.05.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抵抗. 作用机制：氮芥子类化合物分子由两部分组成的烷基化部分是抗肿瘤功能基质载体部分的变化改善药物体内药代动力学，根据载体的不同，脂肪氮芥子和芳香氮芥子盐酸氮芥子是最简单的脂肪氮芥子，一、氮芥子类、一、氮芥子类、 脂肪氮芥子作用机制氮原子碱性强，-氯原子分离，生成高活性的乙烯亚胺离子，成为亲电性的烷基化剂，与细胞成分的亲核中心发挥烷基化作用。 在DNA鸟嘌呤之间交联时阻止DNA复制烷基化的过程是SN2双分子亲核取代反应，而氮芥子类通过减少氮原子上的电子云密度，达到了降低反应性、降低毒性的作用，同时降低了抗肿瘤活性。一、氮芥子类、二、氧氮芥子的氮原子中引入氧(吸电子)，减少n上的电子云密度，降低了形成乙烯亚胺离子的可能性，降低了烷基化能力，降低了毒性和活性。、一、氮芥末类、芳香氮芥末导入的芳香环与n上的孤立对电子共轭，削弱了n的碱性。 作用机制：丧失氯原子，形成碳正离子中间体，属于亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应，一、氮芥子类，4 .苯丁酸酯氮芥子*肿瘤可宁溶解肉瘤，其钠盐，用水导入氨基酸，降低毒性，在易吸收期达到靶作用，作用选择性一、氮芥子类，5 .环磷酰胺(获癌星) *:p- n -双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷环己烷-对氧化物一水合物的物理性质：易溶于白色结晶、乙醇，在水中溶解度低，不稳定，易热分解，12，hh 氮芥子类，设计原理：引入环磷酰胺内酯，认为肿瘤细胞内磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物发挥靶向作用。 磷酰基的吸电子作用降低了n上的电子云密度，降低了烷基化能力。 体内代谢：在肝内被活化(不是肿瘤组织)，被细胞色素P450酶氧化为4-OH环磷酰胺，最终生成丙醛、磷酸盐和去甲烷，均为强烷基化剂。，一，氮芥子类，合成方法，一，氮芥子类，异环磷酰胺是将环磷酰胺环外的氮原子上的氯乙基转移到环上的氮原子上，改造结构得到的。作用机制：与环磷酰胺相同，体外无效，需要体内代谢活化，不同：环上N-氯乙基易被代谢脱落，生成单氯乙基环磷酰胺(有神经毒性)，抗肿瘤谱不同。二、乙酰亚胺类、合成原理：脂肪氮芥子类转化为乙酰亚胺活性中间体，发挥烷基化作用，合成直接含乙酰亚胺基的化合物。 部分结构对氮原子取代吸电子基团，降低其反应性，降低毒性，二、亚乙基亚胺类，1 .塞替尼二硫代磷酰体积大，脂溶性大(吸收差大，分布快)，对酸不稳定，不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内代谢为P450酶系成为交替派，发挥作用，可视为交替派的前药。 与DNA作用，氮杂环丙基与核苷酸中腺嘌呤、鸟嘌呤的n进行烷基化。 是治疗膀胱癌的最佳药物，直接灌注膀胱效果好。三、亚硝基脲类、结构特征：-氯乙基亚硝基脲的结构单元-氯乙基具有强亲油性，易通过血脑屏障进入脑脊液，脑肿瘤、中枢神经系统肿瘤等具有最广谱抗肿瘤作用的N-亚硝基脲的存在，使n与邻近C=O的结合不稳定降解结婚成核剂的DNA成分和烷基化作用机理：亲核剂和DNA形成链间交联物(发生在DNA链鸟嘌呤和另一链胞嘧啶之间)，三、亚硝脲类，1 .卡莫西汀(羧基)命名： 1， 3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲的性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇，聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇灭菌溶液321.三，亚硝基脲类，二.洛司汀三.斯莫司汀对何杰金病，肺癌的抗肿瘤效果由于转移性肿瘤的疗效毒性低于他汀，因此，在、三、亚硝脲类、四.链霉素结构中引入甘氨酸作为载体，改变理化性质，增加水溶性，提高对某些器官的亲和性，提高药物选择性，降低毒副作用，特别是抑制骨髓甘氨酸被胰岛细胞摄取胰岛有高浓度，对胰岛细胞癌，三、亚硝基脲类、5 .氯苯酚链阿奇霉素的n位甲基被-氯乙基取代，活性类似，毒副作用更小，特别是对骨髓的副作用更小，四、甲磺酸酯和多元醇类， 非氮芥子类烷基化剂的特征：甲磺酸酯容易脱离，容易生成碳正离子1 .白消安(也称为马里兰) *代表药名： 1， 4-丁二醇甲磺酸酯的性质：白色结晶性粉末，几乎溶于无臭丙酮，微溶于水、乙醇，在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水至四氢呋喃(有特殊气味)，四，甲磺酸酯和多元醇类， 作用机制的双功能烷基化剂： DNA分子中鸟嘌呤碱的n烷基化交联与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除s原子，四、甲磺酸酯和多元醇类，体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用。 代谢生成甲磺酸，从尿中排出。 临床应用：主要治疗慢性粒细胞白血病效果优于放疗。 主要不良反应为消化道反应和骨髓抑制。四、甲磺酸酯及多元醇类、二溴甘露醇二溴甘露醇脱水矛醇R=-HDADAGR=-Ac体内除溴化氢，效果更强，可通过血双环氧化物制备烷基化作用脑屏障，DADAG毒性.五、金属铂络合物，1 .以顺铂(也称顺铂)命名： (Z)-二氨基二氯铂的性质：明黄色或橙色结晶粉末，无臭。 易溶于二甲亚砜，易溶于二甲基甲酰胺，易溶于水，不溶于乙醇。 本产品加热至170时变成反式，反式无效，生成有毒低聚物，溶解度降低。 接着加热至270，熔融，分解成金属铂。 对光和空气不敏感。 本品水溶液不稳定，逐渐水解可逆式转化。、五、金属铂络合物、作用机制：活性离子与DNA双链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，破坏两个多核苷酸链嘌呤基与胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的正常双链结构，停止肿瘤细胞DNA的复制，阻碍细胞分裂。 反式没有这样的作用。 合成的焦点是无机反应。五、金属铂络合物、二.卡铂(卡铂)三.奥沙利铂毒性小，可解决水溶性第一膀胱癌有效的第二代铂络合物的第一手性铂类药物，五、金属铂络合物、结构效应关系结构改造思路：具有不与顺铂交叉的耐药性，具有较好的口服吸收活性， 与顺铂有不同的剂量限制毒性，双齿配体代替单齿增加活性，取代物具有适当水解速率的烷基伯胺或环烷基伯胺的取代显着增加治疗指数，中性络合物活性高于离子络合物，整个平面正方形和八面体配置活性高， 第二节抗代谢抗肿瘤药物AntimetabolicAgents通过抑制DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷途径，抑制肿瘤细胞存活和复制所需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物以杀死肿瘤细胞为主。 但其选择性小，对增殖迅速的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也有毒性。 特点：抗代谢药抗肿瘤谱对烷基化剂狭窄。 由于抗代谢药物的作用点不同，交叉耐药性少。 抗代谢药物的结构与代谢物很相似，很多抗代谢物都是对代谢物结构的微妙改变。抗代谢药的分类、嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、叶酸拮抗剂的生物电子等排出体：具有类似物理性质和化学性质，能产生类似生物活性的等价键基团。 尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物，单嘧啶拮抗剂，1 .氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟- 2，4-(1h，3H)-嘧啶二酮的性质：在空气和水溶液中非常稳定，在亚硫酸马水溶液、强碱中不稳定。 p36特点：尿嘧啶混入肿瘤组织速度快于其他嘧啶的改造物中5-FU的抗肿瘤效应是胸腺嘧啶合成酶(Ts )抑制剂抗肿瘤谱广、治疗实体肿瘤的优先药物，合成、氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾的作用发生氟化、氟化与甲酸乙酯缩合得到氟乙酸乙醇型钠盐，与甲基异脲缩合，与稀盐酸水解得到本品。结构改造，5-FU毒副作用大，结构改造的主要N1位，替加氟双氟尿嘧啶的5-FU前药，降毒加氟沙星(氟醚)的选择性高，2 .盐酸氰基*化学名： 1-D-呋喃型芳基嘧啶盐酸盐的性质：易溶于水本品口服吸收差，通常只有静脉滴注才能得到体内活化的三磷酸氰苷发挥抗癌作用的有效机制。 Ara-CTP通过抑制DNA聚合酶和少量的DNA混入，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。 结合其他抗肿瘤药物可以提高疗效。设计构想：糖是核糖的异构体，糖苷取代核苷，成为胞嘧啶的拮抗物质。 缺点：口服吸收差，作用时间短，肝内胞嘧啶脱氨基酶脱氨基，生成惰性尿嘧啶苷的改造：糖苷在体内因阻止脱氨基而失活，延长作用时间，用链烃基酰化该氨基，作为前药，抗肿瘤作用持续较强。 依诺滨、棕榈酰、氮杂菁、二、嘌呤拮抗剂、设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA的组成部分，肌苷是两者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是肌苷和鸟嘌呤的衍生物。、1 .亮氨酸6-MP化学名称：6-嘌呤巯基醇一水合物的性质：极溶于水和乙醇，光变色作用机理：促进体内通过酶转化为活性的6-噻吨核苷酸(即硫肌苷酸)，抑制腺苷琥珀酸合成酶，肌苷酸抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化成黄嘌呤核苷酸，抑制DNA与RNA的合成。(1)磺化白三烯丙胺(溶癌螯合物) *化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物的特点：增加水溶性，用肿瘤细胞分解，释放6-MP (前药)，选择性提高，有效性高，毒性低。 合成(被人工合成胰岛素触发)，(2)巯基鸟嘌呤6-TG化学名称：从2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤体内转化为硫鸟嘌呤碱基(TGRP )，阻止嘌呤碱基的相互转化，影响DNA和RNA的合成。 更重要的是TGRP不能将DNA和RNA混合起来复制DNA。三、叶酸拮抗剂、叶酸由于核酸生物合成的代谢物叶酸不足导致白细胞减少，叶酸拮抗剂可用于缓解急性白血病。 甲氨蝶呤*化学名称： n-4- (2，4 -二氨基-6-蝶泳)甲基)甲基氨基苯甲酰基-L-谷氨酸几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基水解，因此在强酸中生成谷氨酸或螯合酸，使活性与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 主要用于急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的治疗。 甲氨蝶呤引起大量中毒时，可以用亚叶酸钙来救治。 亚叶酸钙可以提供四氢叶酸。 第三节抗肿瘤抗生素、抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 其作用机制多数是直接作用于DNA，或是嵌入DNA双链螺旋中的干扰模板的功能。 是细胞周期的非特异性药物。 根据结构特征分为多肽类和蒽醌类。 一、多肽类抗生素，一、又称放线菌素d、更生霉素的性质：暴露于极不稳定的水中的特征：放线菌素d与DNA结合能力强，但结合方式可逆，主要通过抑制以DNA为模板的RNA聚合酶来抑制RNA的合成。2 .博莱林又称赤霉素。 易溶于水的水溶液呈弱碱性，比较稳定。 直接作用于肿瘤细胞的DNA切断DNA链，切断，最终导致肿瘤细胞死亡。二、蒽醌类、1 .盐酸阿霉素(阿奇霉素)易溶于水，水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。 抗肿瘤谱广泛，用于治疗急性、慢性白血病和恶性淋巴瘤、乳腺癌等实体肿瘤。 但是心脏的毒性很大。 特点：作用于DNA以达到抗肿瘤目的。 药物结构中的蒽醌环的平面刚性结构嵌入DNA的CG碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。 蒽醌环的长轴与碱对氢键方向基本垂直，第9位的氨基糖位于DNA的小槽中，d环插入大槽中。 由于这种嵌入作用，碱基对间的距离从原来的0.34nm增加到0.68nm，引起DNA的开裂。 脂溶性蒽环配体和水溶性胭脂素通过细胞膜对酸性酚羟基和碱性氨基的药理作用强，与蒽环类抗肿瘤药的构效关系密切，A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要，而C13的羰基和C9的羟基和DNA双螺旋的碱基对是水C9和C7位的手性不能改变。 不那样的话就会失去活性。 在9、10位导入双键，a环结构发生变化，失去活性。 c9位由羟基转化为甲基后，蒽酮与DNA的亲和力降低，失去活性。 N-O-O三角形的环状结构为药效基团。2 .盐酸美托蒽醌化学名： 1，4 -二羟基- 5，8 -双2-(2-羟基乙基)氨基氨基)-9，10 -蒽醌二盐酸盐的性质：具有吸湿性，可溶解于水中，固体非常稳定，可能在碱性水溶液中分解。 特点：细胞周期非特异性药物能抑制DNA和RNA的合成。 抗肿瘤作用是阿奇霉素的5倍，心脏毒性小。用于晚期乳腺癌的治疗，非霍杰病、淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。第四节抗肿瘤植物药的有效