核苷类药物抗乙肝病毒的合理用药.ppt

优化治疗在核苷类药物抗乙肝病毒合理用药中的应用,抗生素优化：20世纪60年代开始，从优化经济学到90年代的基于PKPD的达到最佳的治疗效果和最低的耐药的优化治疗,优化抗生素治疗；耐药时代抗菌治疗的必然选择，何礼贤，临床医药杂志,2009,胰岛素类似物的优化：降低胰岛素分子大小促进吸收；维持24血糖正常时间，,肿瘤优化：治疗模式的优化术前化疗手术根治术后化疗（放疗，内分泌治疗）生物治疗个体化治疗,优化治疗目的是为了找到适合个体治疗的方案,胰岛素类似物；临床优化血糖控制的更多选择，彭永德，国外医学内科学分册，2005,优化治疗在医学领域中的应用,优化治疗的起源什么是优化治疗优化治疗的内容,慢生乙型肝炎的优化治疗,优化治疗的起源什么是优化治疗优化治疗的内容,慢生乙型肝炎的优化治疗,Roadmap流程,不充分病毒学应答2,000IU/ml104copies/mL,治疗开始,完全病毒学应答PCR阴性,部分病毒学应答60-2,000IU/ml300-107拷贝/ml，另一组HBVDNA107拷贝/ml：1年后HBVDNA阴转率66.7%HBVDNA107拷贝/ml：1年后HBVDNA阴转率23.0%,结论：阿德福韦酯的疗效与治疗时病毒载量有一定关系,即治疗时病毒载量较低,HBVDNA的阴转率较高,疗效较好,阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察，尚莉莉，蚌埠医学院学报，2010,初始药物选择,各国指南一致推荐初治患者，首选强效低耐药的ETV与TDF中国的特殊国情（经济发展不均衡）：低病毒载量的患者（105cps/mL）：可选用ADV,ADV的优化策略LAM/LdT优化策略耐药及应答不佳处理维持疗效时转换治疗,方案优化,ADV的优化策略LAM/LdT优化策略耐药及应答不佳处理维持疗效时转换治疗,方案优化,GallegoA,SheldonJ,Garcia-SamaniegoJ,etal.Evaluationofinitialvirologicalresponsetoadefoviranddevelopmentofadefovir-resistantmutationsinpatientswithchronichepatitisBJ.JViralHepat,2008,15(5):392-398.,ADV治疗：病毒疗效的早期预测？,应用ADV治疗的早期预测,用阿德福韦酯治疗的患者在24周时获得HBVDNA检测不到(12IU/ml)的患者，在年时77%的患者可获得HBVDNA下降4log10IU/ml，如果在24周时没有获得HBVDNA检测不到的患者，只有5%的患者HBVDNA下降4log10IU/ml。,研究结果：病毒疗效的早期预测,LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)J.JHepatol,2005,42(supplz)17.,ADV治疗:耐药的早期预测？,应用ADV治疗的早期预测,LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)J.JHepatol,2005,42(supplz)17.,研究内容：ADV三年的耐药观察,治疗48周时的HBVDNA水平6log拷贝/ml的患者有67%耐药。,LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)J.JHepatol,2005,42(supplz)17.,144周结果：,研究结果：耐药的早期预测,24周疗效情况可预测1年的疗效48周疗效情况可预测3年的耐药,应用ADV治疗的早期预测,研究结论：,ADV应答不佳转换为ETV的效果？,ADV的优化策略,治疗路线图,患者103例，对ADV应答不佳治疗方案：转换为ETV时间：12个月观察内容：病毒学及肝功能指标,实验背景,研究结果：HBVDNA变化,ADV应答不佳的患者换用ETV，12个月后：HBVDNA降到检测下限68%的患者病毒学得到完全抑制,ADV应答不佳的患者换用ETV，12个月后：ALT平均水平降到29U/L80%的患者ALT恢复到正常,研究结果：ALT变化,研究结论：ADV应答不佳的转换为ETV后，病毒学可降到检测下限且肝功能恢复快。,ADV应答不佳转换为ETV,截止2012-3-19各医院入组情况,评价核苷或核苷酸类药物抗病毒治疗应答不佳的慢乙肝经治患者：比较ETV1mg、ETV0.5mgADV10mg与ETV1mg+ADV10mg治疗的疗效与耐药性。,广州南方医科大学南方医院，国内16家医院参加，随机双盲对照,ADV应答不佳加用ETV,优化时机,KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-1341,12周评估原发无应答,24早期疗效预测,ADV的优化策略,HBVDNA105copies/mL,12周评估原发应答情况,ADV治疗,24周评估早期疗效预测因素,病毒学应答（HBVDNA较基线下降1log10IU/ml）,原发治疗失败（HBVDNA较基线下降1log10IU/ml）：加用ETV,应答不充分HBVDNA300copies/mL,转换或加用ETV，3个月监测,完全病毒学应答PCR检测HBVDNA阴性,继续原治疗，6个月监测,方案优化,ADV的优化策略LAM/LdT优化策略耐药及应答不佳处理维持疗效时转换治疗,LAM/LdT耐药及应答不佳处理,ADV的优化策略LAM/LdT优化策略耐药及应答不佳处理维持疗效时转换治疗,方案优化,NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870,44例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治疗6个月转换为ETV时的基线情况：男性28例，女性16例，年龄：33-79岁（平均59岁）HBeAg阳性17例（39%）27例（61%）为慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）为HCC,转换时基线HBVDNA水平与疗效分析,NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870,结论,慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐药变异之前转换为ETV，疗效显著转换治疗可以减少后续耐药变异对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施,NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870,FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898,回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院2006年2008年，从LAM100mg转换为ETV0.5mg，接受ETV治疗至少6个月罗氏AmplicoHBVDNA最低检测限：2.6lgcps/mL观察疗效与病毒变异,50,转换为ETV后的疗效(病毒载量),FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898,暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高“基线”时病毒载量越高，耐药变异越高,FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898,转换为ETV后的疗效(耐药变异),结论,基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高使用拉米夫定治疗时间越长，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高转换时不存在LAM相关耐药位点，是ETV治疗有效（6个月内HBVDNA降至不可测）的独立预测因素之一,FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898,24周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点,Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22,24周HBVDNA300cps/mL耐药发生率低,治疗中调整方案的建议,治疗中调整治疗方案（拉米夫定转换为恩替卡韦）已经具备一定循证医学证据。如为初治选药不慎，尽早换药，最佳时间点是治疗后24周以内，可以不检测耐药变异位点。如果治疗1年以