PARP抑制剂临床机制和BGB-290展望-销售培训 审批版

,PAPR抑制剂临床机制和BGB-290展望,仅供内部使用,Confidential,主要内容,卵巢癌未满足的治疗需求PARP抑制剂的作用机制,PARP抑制剂的临床作用机制,临床前体外/体内研究PK/PD模型,BGB-290机制特点,BGB-290-002/102/302试验方案介绍,BGB-290卵巢癌研究简介,Confidential,主要内容,Markman，M.eral.2000.TheOncologist.5(1),pp.26-35HankerLC,LoiblS,BurchardiN,etal.AnnOncol.2012;23(10):2605-2612.AllemaniC,etal.Lancet,2018,391(10125):1023-75.白萍,舒桐,孙慧.中国实用妇科与产科杂志2015年3月第31卷第3期.Lancet,2009,374(9698):1371-1382.,卵巢癌治疗现状-复发率高，多线化疗，化疗有效期逐渐缩短,绝大部分卵巢癌患者会反复经历复发或进展，无铂间期不断缩短，最终发展为铂类耐药4,卵巢癌五年生存率仅41.8%3,绝大多数患者初治时即为晚期（2009FIGO期）4,5,初始治疗后约70%患者会复发4,卵巢癌患者化疗中遇到的问题和未来的需求,原发性铂耐药：较少获得性铂耐药：随着复发次数的增加，无铂间期逐渐缩短，最终发生获得性或继发性铂耐药手术质量不高也会增加铂耐药的机会,如何减少继发性或获得性铂耐药，提高再次治疗的有效率如何提高复发后再次使用含铂化疗的机会如何延长PFS，推迟再次复发，改善总生存率,治疗现状与挑战:,未来尚需解决的临床需求:,无铂间期越长，患者发生获得性铂耐药的机会就越低,大部分接受了一线治疗的复发卵巢癌患者，接受二线治疗时会比一线治疗疗效有所降低（肿瘤抵抗），肿瘤抵抗可能是原发性的或获得性的，获得性抵抗通常是不稳定的，可以随着时间而消失，无铂间期越长，患者发生获得性抵抗的可能性越低。,ArmstrongDK.Oncologist,2002,7Suppl5(1):20-28.,卵巢癌复发治疗的重要目标：就是尽量延长无铂间期，这个原则应该贯穿于复发卵巢癌治疗的始终,PARPi维持治疗的成功有效地延长患者的无铂间期,维持治疗指在完成既定的化疗周期数，肿瘤得到最大程度缓解后，再延长治疗使患者保持受益的治疗方法1。维持治疗使延长化疗时间间隔成为可能，延长患者长期获益，并改善后续化疗应答。,张百红，岳红云，常见肿瘤维持治疗的成功模式。国际肿瘤学杂志2014年9月第41卷第9期KhaliqueS,etal.CurrOpinOncol.2014Sep;26(5):521-8.,理想化的治疗模式,延长OS和PFS,减少继发性铂抵抗的可能性,提高下次含铂化疗的有效率,PARPi维持治疗延长无铂间期给患者带来更多获益,增加患者后续铂选择机会,156例复发性EOC，化疗方案分布比例,EuropeanJournalofObstetrics2014)|#数据来自Pommieretal(2016),强效：对PARP1和PARP2酶更强的抑制能力；在BRCA突变卵巢癌患者缓解率较高高选择：对PARP1和PARP2酶的高选择性，更低脱靶作用带来更好安全性高捕获能力：较高的捕获能力，探索疗效与安全平衡点,BGB-290（Pamiparib）：强效、高选择、高捕获能力,BGB-290：抗耐药性,体外试验中olaparib、niraparib、rucaparib、talazoparib是P-gp(USPI)外排转运蛋白的底物。体外试验研究表明pamiparib不是P-gp的底物,MateoJetal.,AnnalsofOncol,2019l,BGB-290的临床机制特点汇总,强效,高选择,高捕获能力,抗耐药性,血脑屏障穿透,对PARP1和PARP2酶的高选择性，更低脱靶作用带来更好安全性。,对PARP1和PARP2酶更强的抑制能力；在BRCA突变卵巢癌患者缓解率较高。,较高的捕获能力，疗效与安全平衡,不是P-gp的底物的PARPi；其他PARPi进展后使用时耐药相关性不大,更高的血脑屏障穿透能力,Confidential,主要内容,卵巢癌未满足的治疗需求PARP抑制剂的作用机制,PARP抑制剂的临床作用机制,临床前体外/体内研究PK/PD模型,BGB-290机制特点介绍,BGB-290-002/102/302试验方案介绍,BGB-290卵巢癌研究简介,002研究（I/II期）：BGB-290治疗BRCAm铂敏感复发卵巢癌的ORR高达83.3%,1.ESMO20192.JiangX,CancerManagRes,2019;11:4371-90.,非头对头研究，数据仅供参考,90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%,Olaparib,36%2,Rucaparib,66%2,Veliparib,65%2,83.3%1,BGB-290,客观缓解率（ORR）,BGB-290在卵巢癌的医学布局,FarmerHetal.2005NatureBryantHEetal.2005NatureMcCabeNetal.2006CancerRes,BGB-290-102研究与BGB-290-302研究方案概述,感谢聆听！,Backupslides,NCT02361723.LickliterJetal.ESMO2019.Poster452PD.,BGB-290的首次人体研究：BGB-290-AU-002,LickliterJetal.ESMO2019.Poster452PD.l,BGB-290-AU-002澳大利亚临床试验的患者基线状态,数据截止日期2019年6月1日,Table1:患者的分配、人口统计学和基线特征,数据截止日期2019年6月1日.LickliterJetal.ESMO2019.Poster452PD.,BGB-290-AU-002,31例患者具有生殖细胞或体细胞BRCA突变(g/sBRCAmut+),27例患者为生殖细胞或体细胞BRCA野生型(g/sBRCAwt)或未知型（BRCAunk）g/sBRCA突变状态引起的客观缓解率（ORR）在g/sBRCAmut+人群为61.3(19/31),在g/sBRCAwt或BRCAunk人群为14.8(4/27)无论铂敏感性、BRCA突变和HRD状态如何，均可观察到肿瘤减少的CR、PR和疾病稳定(SD)(Figure3)接受pamiparib20-80mgPOBID的4例患者确认达到CR;19例患者达到PR（17例接受pamiparib2.5120mgPOBID,2例接受160mgPOQD）;29位患者达到SD(Figures3and4),BGB-290在上皮性卵巢癌中的抗肿瘤疗效：对BRCAm和HRD的大部分患者可获得CR,数据截止日期2019年6月1日LickliterJetal.ESMO2019.Poster452PD.,BGB-290-AU-002,BGB-290在上皮性卵巢癌中的抗肿瘤疗效，对BRCA阳性人群具有83.3%的缓解率,非头对头研究，数据无法直接比较,PARP抑制剂BGB-290(Pamiparib)治疗中国晚期卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌以及晚期三阴性乳腺癌患者的I期剂量递增研究,研究由两个阶段组成第一阶段：剂量递增阶段，采用3+3设计以确认pamiparib治疗中国18岁的局部晚期或转移性HGOC(包括输卵管和原发性腹膜癌)或至少一次化疗后疾病进展的三阴性乳腺癌(TNBC)患者的RP2D第二阶段：RP2D扩展阶段，探索口服pamiparib治疗HGOC(队列1)或TNBC(队列2)患者的安全性，耐受性以及抗肿瘤活性,XuBH,etal.2018AACRabstractCT050.,Confidential数据截止日期：2017年9月25日XuBet.al.,AACR2018,BGB-290的中国I期研究：BGB-290-102I期,缩略词：DLT，剂量限制毒性；SAE：严重不良事件；,2016年11月启动，评估BGB-290在晚期高级别非粘液性卵巢癌（HGOC），包括输卵管癌和原发性腹膜癌，或TNBC患者中的安全性、耐受性、PK和初步有效性（NCT03333915）安全性监测委员会（SMC）：Pamiparib每天两次60mg口服给药的方式在中国患者中是安全且耐受的，同意确定60mg每天两次为II期试验的推荐剂量回顾性在中心实验室进行胚系BRCA1/2突变(BRCAm)状态检测,Confidentia数据截止日期：2017年9月25日XuBet.al.,AACR2018l,Pamiparib的中国I期研究：患者的基线特征,Confidential数据截止日期：2017年9月25日XuBet.al.,AACR2018,BGB-290的中国I期研究治疗持续时间（截至到2018AACR）,*经研究批准，患者在PD后继续接受研究药物治疗,13例可评估患者的中位治疗时间为2.5个月(范围:0.268.54).,数据截止日期：2017年9月25日XuBet.al.,AACR2018,治疗中出现的不良事件(25%，不论与研究治疗的相关性),缩略词：SAE，严重不良事件,没有4级及以上不良事件报告，所有SAEs与BGB-290无关（腹腔感染、肠梗阻和胸腔积液，各一例），没有剂量限制性毒性报告,BGB-290-102研究介绍,一项评估BGB-290在携带BRCA突变的中国卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者的有效性和安全性的开放、多中心、II期研究,全国25家研究中心,Confidential,BGB-290-102试验的设计（II期试验）,主要研究终点：独立影像学评估的ORR次要研究终点：DOR、PFS、OS、研究者评估的ORR安全性和耐受性药代动力学探索性目的:疗效预测性生物标志物,BGB-290胶囊，60mgBID每21天为一个用药周期,主要入选标准,1.受试者签署知情同意书，自愿同意参与研究。2.签署知情同意书之日年满18岁（包括18岁）。a)受试者患有组织学或细胞学确诊的晚期或转移性高级别上皮性非粘液性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌，携带种系BRCA1/2突变，接受过至少两线针对局部晚期或转移性疾病的化疗方案治疗对铂类药物敏感，或对铂类药物耐药的患者组织学类型若为混合型，50%的原发肿瘤需经确认为高级别（G2或G3级子宫内膜样上皮癌亦可）上皮性、非粘液性卵巢癌。所有患者在入组之前需要进行种系BRCA1/2突变检测。应当采集所有患者的存档肿瘤组织（如果有）。4.患者必须有根据RECISTv1.1标准可测量的病灶。5.ECOG体力状态评分1。6.预期生存时间12周。7.受试者必须满足下列实验室检查标准以确保足够的器官功能绝对中性粒细胞计数（ANC）1,500/mm3血小板100,000/mm3血红蛋白9g/dL或5.6mmol/L(如果进行了输血，必须在输血至少14天之后才能在筛选访视中进行血液学复查)血清肌酐1.5正常值上限（ULN）血清总胆红素1.5ULN天冬氨酸氨基转移酶（血清谷草转氨酶SGOT）及丙氨酸氨基转移酶（血清谷丙转氨酶SGPT）2.5ULN或发生肝脏转移的受试者5ULN8.有生育能力的女性受试者必须在整个研究期间以及最后一次BGB-290给药后90天采取高效避孕措施。,排除标准,在开始使用研究药物之前14天（或5个半衰期，以时间更短者为准）曾接受化疗、生物治疗、免疫治疗、试验药物、抗癌中成药或中草药，或尚未从这些治疗的副作用中充分康复的患者。患者在开始使用研究药物前4周内曾接受大手术/手术治疗。在进入本研究之前，患者必须从治疗中充分恢复并且临床情况稳定。患者在开始使用研究药物前14天内曾接受放疗。在进入本研究之前，患者必须从治疗中充分恢复并且临床情况稳定。存在未经治疗和/或活动性的脑转移。不要求通过扫描排除脑转移。经治疗的脑转移必须已停用皮质类固醇达14天，并且没有脑转移进展的体征或症状。曾接受过以PARP为靶点的药物治疗如果不通过咀嚼、掰断、碾碎、打开或改变药品剂型就无法吞咽口服药物（胶囊及片剂）的受试者。受试者不应患有可能妨碍口服药物BGB-290吸收的胃肠道疾病。患有以下任何一种心血管疾病在研究药物给药前28天内出现心源性胸痛，定义为限制日常生活的器具性活动的中度疼痛定义为限制工具性日常生活的中度疼痛。在研究药物给药前4周内曾出现有症状的肺栓塞,在研究药物给药前6个月内曾发生急性心肌梗塞在研究药物给药前6个月曾发生达到纽约心脏病协会分级标准3或4级的心力衰竭。在研究药物给药前6个月内曾发生2级室性心律失常在研究药物给药前6个月内曾发生脑血管意外。入组前5年内患有其他的恶性肿瘤。不包括手术切除的非黑色素瘤的皮肤癌，经过彻底治疗的原位宫颈癌，经过充分治疗的低等级膀胱癌，根治手术后的原位导管癌，和其他诊断超过5年并且在至少5年之内没有复发和治疗的恶性肿瘤有骨髓增生异常综合征的诊断已知HIV感染，活动性病毒性肝炎，或活动性肺结核在距离第1天用药之前10天（或5个半衰期，以更短者为准）曾使用或预期需要使用已知是强效或中效CYP3A抑制剂或强效CYP3A诱导剂的食物或药物处于妊娠或哺乳期。有生育能力的女性需要在第一次给药前7天之内血清妊娠结果阴性存在可能导致患者在HGOC相关死亡之前死亡的重大伴发疾病。已知有对BGB-290胶囊的辅料不耐受史。仍存在既往治疗引起的2级的急性反应。除非是认为不存在安全性风险的AE（如脱发、神经疾病和特定的实验室检测异常）,BGB-290-302研究介绍,一项评估BGB-290在铂敏感复发的中国卵巢癌患者化疗缓解后的维持治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期研究,BGB-290-302试验的设计（III期试验）,Confidential,主要入选标准,组织学确诊的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌（包括原发性腹膜癌和输卵管癌）既往接受2线含铂化疗方案（如卡铂或顺铂）：入组之前的倒数第二线含铂化疗必须是铂敏感，定义为最后一剂铂化疗后6个月复发入组之前的最后一线含铂化疗：含铂化疗4个周期方案不含贝伐珠单抗实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估结果为完全缓解（CR）/部分缓解（PR）备注：确定入选资格的两线含铂类药物的化疗方案无需是连续的。例如，如果患者在倒数第二线和最后一线含铂类药物化疗的中间接受了拓扑替康，只要符合上述标准，也可以入选