药物相互作用与案例分析

.药物相互作用与案例分析，北京大学第一医院崔一民。、药物、遗传因素、环境因素、PK个体差异、PD个体差异、影响药物治疗的因素。 抑制CYP3A代谢的药物包括：、3a、40%、CYP2C、20%、cyp1a2、13%、CYP2C、7%、cyp2a6、4%、CYP2C、2%、其他14%、人肝细胞色素P450亚型和比例。Ca拮抗剂和伊曲康唑，病例患者： 68岁，女性。 高血压。 经过：为治疗高血压，3年来一直服用硝苯地亚和阿久罗，血压控制良好。 为了治疗脚气，开始口服异康唑、200mg、1日2次、每月7日1个疗程、3个疗程。 开始服用异康唑23天后，出现下肢浮肿，停止服用异康唑。 停药23天后，浮肿消失了。 副作用机制1 )二氢吡啶类钙拮抗剂的剂量相关，可引起下肢水肿钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为具有血管扩张作用。 血管扩张过度，会出现颜色红潮、头晕、低血压、头痛等副作用。 下肢水肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异副作用，有报告显示出现频率在5%以下，10%以下。 血药浓度越高，出现这种药物副作用的危险性越高。 2)azole类抗真菌药物抑制钙拮抗剂代谢二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶cytochromeP450的CYP3A4有关。 CYP3A4存在于人的肝脏和消化道，与多种药物的代谢有关。 另外，CYP3A4的含量和活性存在较大的个体差异，达到10倍以上，CYP3A4的活性随着年龄的增长而减弱。Ca拮抗剂和伊曲康唑、Ca拮抗剂和伊曲康唑，使用注意事项在异曲康唑的抑制作用下给药后持续24小时，即使错开服药时间，药物之间的相互作用也不可避免。 由于可能引起过度的降压效果，应尽量避免这些药物的并用。 需要合并时，应减少钙拮抗剂的用量，仔细观察不良反应的发生。 特别是老年患者，其生理代谢酶活性降低，药物降压作用增强，应特别注意。 Ca拮抗剂和利福平，病例患者： 72岁，女。 原发性高血压。 经过： 5年前开始，采用40mg/日尼非地平(长期制剂)治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg (高压/低压)。 为了治疗腹膜结核，开始服用利福平(450mg/日)、异烟肼(300mg/日)、乙胺丁醇(750mg/日)，血压在两周内上升到200/110mmHg。 因此，追加给药1受体阻断剂布那佐定(从3mg/日增加到6mg/日)，血压降低不理想。 此时，怀疑尼弗地亚和利福平有无相互作用，停止服用利福平，停药后血压逐渐下降，停药第10天血压下降到160-170/80-90mmHg。 但是，再次服用利福平的话，血压会很快上升。 副作用机制1 )利福平诱导药物代谢酶CYP对CYP3A4的诱导作用很大。 酶诱导后利福平自身的代谢也加快，与CYP3A4诱导的药物并用后者的代谢促进效果减弱。 2 )二氢吡啶类钙拮抗剂与利福平联合应用效果减弱硝苯地平、硝苯地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎吸收，但由于肝脏代谢比例大，生物利用度低。 此类药物代谢主要与CYP3A4有关。 CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与许多药物的代谢有关，利福平可诱导该酶。 Ca拮抗剂和利福平、甲泼尼松龙和克拉霉素，病例： 27岁，女性。 经过：甲泼尼松龙24mg/治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。 试着减少了激素的使用量，但效果不好。 治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。 合用药物时，激素用量减少到4mg/天，得到改善。但是随着停止服用克拉霉素，哮喘的症状也恶化了。 副作用的机制甲基泼尼松龙等糖皮质激素被CYP3A4代谢。 伊曲康唑等咪唑类抗真菌药物与细胞色素亚铁结合，抑制其活性，特别是对CYP3A4的抑制较强。 大环内酯类抗生素主要以CYP3A代谢，其代谢产物与CYP3A4形成难以解离的复合体，抑制酶活性。 因此，与咪唑类抗真菌药物和大环内酯类抗生素等并用后，甲泼尼松龙的代谢受到抑制，血药浓度上升，作用增强。 连续4天使用异康唑(200mg/日)，第4天使用甲基泼尼松龙(16mg )，甲基泼尼松龙的AUC增加了3.9倍，Cmax增加了1.9倍，半衰期增加了2.4倍。 甲泼尼松龙和克拉霉素、cyp3a (2c 9，2 c 19 )代谢药物和cyp3a (2c 9，2 c 19 )抑制剂、CYP1A2代谢药物及其抑制剂、氨茶碱和喹诺酮类抗生素，病例氨茶碱和enoxacin并用患者： 10名患者。 经过：服用氨茶碱的10名患者，联合使用enoxacin(600mg/日)，3、4天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速出现头痛。 血中氨茶碱浓度为17-41g/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后症状消失。病例:氨茶碱联合环丙沙星患者： 76岁，女性。 经过：因右股骨颈骨折入院。 服用缓释氨茶碱(600mg/天)治疗慢性阻塞性肺疾病。 服用开始后第5天做了治疗骨折的手术，术后开始给予华法令。 肝、肾功能无异常。 7日、8日服用氨茶碱后血中氨茶碱浓度(下次服用前1小时的值)分别为18.6和16.6g/ml。 第12天出现胸痛、全身疲劳、食欲不振，检测出ciprofloxacin敏感菌绿脓杆菌100，000 cfu/ml，开始服用ciprofloxacin(1000mg/日)。 合用药物4 d后，患者无反应，出现低血压，引起呼吸停止而死亡。 最后给药后13小时血中氨茶碱浓度为31.0g/ml。 氨茶碱与喹诺酮类抗生素、副作用机制1 )氨茶碱治疗范围狭窄，一般易中毒，氨茶碱治疗浓度范围为10-20g/ml，与支气管扩张程度呈正相关。 随着氨茶碱浓度的上升，副作用的出现频率也增加了。 氨茶碱浓度达到20g/ml以上时，容易出现中毒症状，出现消化道症状(恶心、呕吐)、头痛、心悸等，出现心律失常、痉挛，严重时有时心率呼吸停止而死亡。 必须根据患者的状况设计用药方案。 氨茶碱和喹诺酮类抗生素、副作用的机制2 )氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，血药浓度上升的氨茶碱(90% )在肝脏被细胞色素P450(CYP )代谢，变成1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1，3 -二甲基尿酸从尿中氨茶碱的代谢主要与CYP1A2有关，氟喹诺酮类抗生素特异性抑制CYP1A2。 因此，氨茶碱与喹诺酮类抗生素联合使用后，氨茶碱的代谢受到抑制，血药浓度上升，容易引起副作用(消化道症状、心律失常、痉挛等)。 氨茶碱与喹诺酮类抗生素、氨茶碱与H2受体阻断剂，病例氨茶碱与西美替丁联合使用患者： 80岁，男性。 酒精中毒、肝脏疾病、前列腺癌(实施睾丸切除术)、吸烟。 经过：服用缓释性氨茶碱(100mg/次，1天3次)治疗慢性阻塞性肺疾病，给予西美替丁(300mg/次，1天1次)。 为了简化服药方法，将缓释氨茶碱改为200mg/次，1天2次。 4 d后出现头痛、恶心、呕吐等症状，在急诊室治疗，增加西美替丁的用量(300mg/次，1天4次)。 3 d后又因恶心、呕吐、错乱入院，后出现抽搐。 脉搏快而不规则，收缩压为60mmHg。 发现心房颤动、室性心动过速，x线胸片诊断为肺气肿。 追加钾剂治疗弥散、心动过速、低血压。入院24后静脉注射洋地黄。 开始抽搐，给予稳定后血压降低，死于心动过缓。 此时血中的氨茶碱浓度为80g/ml。氨茶碱联合H2受体阻滞剂，病例氨茶碱联合雷尼汀患者： 62岁，女性。 经过：因膀胱癌和直肠癌入院。 服用缓释性氨茶碱(300mg/次，4小时1次，1天56次)、碲butaline(5mg/次，4小时1次)和prednisolone(10mg/天)治疗慢性阻塞性肺病。 术后给予肾上腺素(300mg/天)。 给药第2次(即术后3天)出现心律失常，给予维拉帕米。 出现震颤、不安、恶心、呕吐等症状。 并用药物3天后，血中的氨茶碱浓度从入院前的21g/ml明显上升到56.8g/ml，停止服用氨茶碱，18.5小时后，血中的氨茶碱浓度下降到32g/ml。 之后，每8小时服用一次氨茶碱，用法莫替丁代替雷尼汀出院。 之后，氨茶碱的用量恢复到住院前的水平，但7个月后，在别的医院就诊时投用了肾上腺素(300mg/日)，血中氨茶碱浓度上升，出现了中毒症状。 停止服用肾上腺素后恢复。 氨茶碱与H2受体阻滞剂、副作用机制西美替丁的结构有咪唑环，咪唑环与CYP亚铁配位结合，引起CYP酶抑制。 由于所有的CYP都含有亚铁，甲嘧啶非特异性地抑制所有的CYP，特别是对CYP3A的抑制作用最强。 氨茶碱的主要经CYP代谢，与美西替丁并用，代谢受到抑制，结果血药浓度上升，出现中毒症状(消化器官症状、心动过速、痉挛等)。 另一方面，同位H2受体阻断剂的肾上腺素、法莫替丁等，因为没有咪唑环，所以对CYP几乎没有影响，有报告显示，虽然肾上腺素对CYP的亲和力是西美替丁的1/10，但出现痉挛等中毒症状的病例。 研究表明，法莫替丁不影响氨茶碱的血药浓度。使用上的注意事项避免氨茶碱和西美替丁的并用，并用时最好选择法莫替丁。 另外，也可以选择质子泵抑制剂作为替代药物，但与奥美拉唑并用时，有报告显示氨茶碱的浓度会降低14%，与兰索拉唑并用2周后，支气管哮喘症状会恶化，因此选择这些药物时，血药浓度的监测氨茶碱和H2受体阻滞剂、氨茶碱、氨茶碱是常用的支气管扩张剂，具有扩张强心、利尿、血管、支气管的作用。 其原因是患者口服、注射过量或静脉注射浓度过高、速度过快。 氨茶碱中毒患者有上腹部烧痛、恶心、呕吐、呕吐物带血、咖啡色、腹泻、多尿、头痛、面红、口渴等，加重者有焦躁、精神障碍、晕厥、巡逻、精神兴奋或抑制，心悸、血压下降和呼吸加快，重者肌肉颤抖、癫痫发作、发作地高辛与抗生素的相互作用，病例地高辛与克拉霉素并用患者： 81岁，女性。 心率不规则，高血压。 经过：治疗心房早搏服地高辛(0.25mg/日) 5年以上，治疗高血压口服阿奇洛尔(25mg/日)。 为治疗支气管炎，服用克拉霉素(1次500mg，1天2次)，给药开始第4天，出现呕吐和错乱入院。 投用克拉霉素前地高辛血药浓度为1.0ng/ml，在正常值范围内住院时上升到3.7ng/ml。 血清肌苷浓度为0.7mg/dl。 心电图显示QTc间隔的延长(0.44秒)。 停止服用地高辛和克拉霉素后，症状在2天内改善。 入院后第3天地高辛血药浓度降至1.0ng/ml，心电图正常。地高辛，地高辛与抗生素的相互作用，2 )病例地高辛与克拉霉素并用患者： 91岁，男性。 心房颤动。经过：心房颤动治疗服用地高辛(0.25mg/日) 5年以上，地高辛血药浓度为1.2ng/ml左右。 并用药只有阿司匹林。 为了治疗肺炎，服用克拉霉素(1000mg/日)，rifabutine(300mg/日)和ethambutol(1400mg/日)。 给药第9天开始出现腹部痉挛、腹痛、恶心、呕吐、食欲不振。 地高辛血药浓度上升到3.5ng/ml，心电图显示窦性心率过慢。 停止服用地高辛和克拉霉素后，症状在36小时内改善。 地高辛的血药浓度也逐渐降低到2.0ng/ml。 地高辛与抗生素的相互作用、副作用机制1 )抗生素抑制地高辛在消化道内的失活，增加地高辛的生物利用度，口服地高辛主要被消化道吸收，约10%的患者，地高辛的一部分在肠道细菌的作用下转化为无Na-K-ATP酶抑制作用的还原体。 对于这些患者，红霉素和四环素联合使用时，惰性还原体的排放量显着减少，血中地高辛的浓度上升。 这是因为抗菌作用使肠内细菌数量减少，肠道细菌作用抑制了地高辛失活的机制，结果地高辛的吸收增加了。 肠道内灭活地高辛的细菌是慢优菌。 克拉霉素对该细菌的杀菌作用强，与红霉素同样的作用机制增加了地高辛的吸收量。 地高辛与抗生素的相互作用，2 )克拉霉素抑制地高辛肾排泄地高辛通过肾小球过滤和肾小球管分泌，主要由尿排泄。 肾小管刷缘膜存在的p糖蛋白与肾小管分泌有关。 克拉霉素抑制p糖蛋白相关地高辛肾小管的分泌，减少地高辛尿中的排泄量，使血中地高辛浓度上升。 地高辛与抗生素的相互作用、使用时的注意事项地高辛的一般治疗范围为0.8-2.0ng/ml (下次给药前的浓度)，超过2.0ng/ml时，容易出现呕吐、心动过缓等中毒症状。 地高辛与红霉素、克拉霉素等联用时，应注意地高辛中毒症状的出现，监测血地高辛浓度和心电图。 注意血清k浓度的降低，不要降低到4mEq/l以下。 地高辛血药浓度上升时，必须停药，直到浓度下降到治疗范围内。 如果有必要继续服用的话，请减少使用量或者延长投药间隔。拜糖平和地高辛，病例王某，男，50岁，1型糖尿病并发高血压、心房颤动，每天用胰岛素控制血糖，用地高辛控制心功能。 因中午前高血糖、尿糖控制困难，服用双糖原(每次50毫克，每日3次)，3个月后突然发生重度心房颤动，送急诊医院。 血浆中地高辛浓度为每毫升0.23ng，低于有效量(0.82.1ng/)。 使糖精无效后，地高辛浓度上升到1.6ng/。 再次服用糖精后，血浆中地高辛浓度再次下降。 最后确认双糖原干扰地高辛的作用，不再服用。拜糖平和地高辛、副作用机制和对策拜糖平可使消化道运动