药物研发中的新方法和新技术

。药物研发的新方法和新技术。1.手性药物和手性药理学(手性药物):指含有不对称中心或手性中心的药物。手性药物的对映体进入手性环境(如酶、蛋白质、受体等)。)并被识别和匹配为不同的分子。因此，在药效学、药代动力学和毒理学中存在对映选择性。手性药理学：药理学的一个分支，研究手性药物对映体的药效学和药代动力学，为手性药物的合理使用提供科学依据。手性药物药理作用的模型：一种对映体作为另一种对映体的竞争性拮抗剂。这两种对映体具有不同的药理作用。一种对映体具有治疗作用，而另一种对映体主要产生副作用。两种对映体都有治疗作用，但主要副作用是由其中一种异构体产生的。对映体效应的互补性。一种对映体具有药理活性，而另一种对映体没有活性或活性弱。对映异构体的生物转化增加了毒性。意义：手性药物和手性药理学将在未来的药学研究中发挥越来越重要的作用。手性拆分和合成技术、分子生物学、结构生物学等的不断发展。将加速现有外消旋药物的拆分或不对称合成，从而有利于提高药物活性和降低药物毒性。组合化学是指同时合成和筛选包含数十万甚至数十亿化合物的化学文库，也称为非理性药物设计。组合化学的核心思想是构建一个具有分子多样性的化合物库，然后进行高通量筛选，试图从中发现具有生物活性的化合物。目前组合化学的发展趋势是结合合理的药物设计，通过分子模拟和理论计算方法合理设计化合物库。一方面，库内化合物的多样性将增加，库的质量将提高。另一方面，通过合理的设计和分子模拟方法，减少了库中化合物的数量。根据受体生物大分子结合位点的三维结构，设计了一个聚焦文库，以提高复合化学文库的质量和筛选效率。组合生物催化剂是指生物催化和组合化学的结合，通过酶催化或微生物转化从某种先导化合物产生化合物库。意义：提高合成组合化合物库的效率。由于生物转化技术应用于组合文库合成，合成的天然产物的结构可以被修饰，合成类似天然产物的文库和人工天然产物，增加天然产物的分子多样性。组合生物催化进展：利用生物催化的选择性和特异性构建小分子化合物库。使用广谱的生物催化底物，“一锅”法可用于获得各种衍生物。结合微生物和基因工程技术的天然复合物库的建立，产生了大量的人工天然产物。实现生物催化的高通量和自动化。设计了一种新的酶转化方法来提高非水溶液中生物催化剂的活性，并产生新的生物催化剂。高通量筛选的概念是指使用计算机控制的高灵敏度和特异性筛选模型，针对大量化合物的功效自动测定痕量样品。意义：它是一种新的筛选模式和新技术，具有高灵敏度、强特异性和追踪速度，大大加快了新药研发的步伐。化学信息学的概念是从各种信息源中提取有用的信息，将数据转化为信息，并将信息转化为有效的知识，以加速新药先导化合物的发现和优化。化学信息学的数据来源于制药公司、化学公司、数据库公司和文献的积累。组合化学样品库的合成和高通量筛选是化学信息学的新数据源。生物信息学的定义：包括生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和解释的学科两个相关的研究领域：构建现代生物信息结构的工作和由传统生物信息学进行的探索基本生物学问题的研究计算研究计算生物学，含义：生物信息学不仅可用于发现和确认目标生物大分子，还可用于药物作用机制、药代动力学和药物毒性的研究。细胞和分子生物学分子生物学：在分子水平上研究生物过程的科学，尤其是研究细胞成分的物理化学性质和变化，以及这些性质和变化与生物现象之间的关系。细胞生物学是一门应用现代物理化学技术成果和分子生物学概念和方法的基础学科，从细胞是生命活动的基本单位的思想出发，从细胞、细胞超微结构和分子水平探索生命活力的基本规律。细胞生物学的主要内容包括细胞形态与结构、细胞代谢、细胞增殖与分化、细胞遗传与变异、细胞衰老与死亡、细胞起源与进化、细胞兴奋与运动、细胞信息传递等。细胞生物学的新发展领域：细胞识别、细胞免疫、细胞工程等。细胞分子生物学：将细胞生物学与分子生物学相结合，将分子生物学的概念和技术引入细胞学，将细胞视为物质、能量和信息过程的结合体，在分子水平上深入探索生命活动的规律。意义：丰富人们对药物在细胞中的作用机制和代谢过程的理解，有助于寻找更有效、毒性更小的新药。结构生物学是利用当前的物理和化学方法和技术，从原子和分子结构的层面研究生物大分子的结构和功能之间的关系，以及生物大分子和生物大分子与小分子之间的相互作用。结构生物学的主要研究方向：生物大分子的三维结构是通过X射线衍射结晶学、多维核磁共振和电子显微镜来确定的。分子克隆(MolecularCloning clone，名词)是指由具有相同遗传特征的DNA分子、细胞和个体组成的同一祖先或特殊生命群体通过无性繁殖产生的后代。克隆(动词):指从同一个祖先无性繁殖产生相同的DNA分子群和细胞群的过程。它的本质是无性繁殖。分子克隆，也称为基因克隆技术，是指通过某种方法获得含有特定基因的单细胞或细菌，然后进行大量繁殖，获得含有该基因的单细胞克隆。含义：大大增加稀缺和昂贵药物的产量，并大大降低其成本。提供分子药物(激素、抗体、酶等。)和用于诊断和治疗困难和复杂疾病(如糖尿病、乙型肝炎、癌症等)的分子检测手段(如DNA探针)。)。分子克隆的内容和步骤：从生物有机体的复杂基因组中分离出含有目标基因的DNA片段。在体外，具有目标基因的DNA片段连接到能够自我复制并具有选择标记的载体分子上，以形成重组DNA分子。将重组DNA分子引入受体细胞(也称为宿主细胞或宿主细胞)。分子克隆的内容和步骤：含有重组体的细胞被扩增以获得大量的细胞繁殖群(菌落)。从大量细胞繁殖菌落中筛选出具有重组DNA分子的细胞克隆。对所选细胞克隆的目的基因进行了进一步的研究和分析，并试图实现功能蛋白的表达。蛋白质工程是在研究蛋白质的空间结构和结构与功能关系的基础上，通过计算机图像显示和辅助设计来确定某一蛋白质分子的修饰方案，希望创造出一些具有明显经济效益的新蛋白质。蛋白质工程的基础学科：蛋白质化学、分子遗传学、蛋白质结晶学、蛋白质动力学等。意义：蛋白质结构和功能的研究为基于结构的计算机辅助药物设计奠定了坚实的基础。基因工程是指将核酸分子插入质粒、任何病毒或其他载体系统，形成新的遗传物质组合，形成重组体，然后转移到宿主细胞，产生新的可表达和传代的遗传性状。现代分子生物学的三大理论发现：生物遗传物质脱氧核糖核酸的发现；脱氧核糖核酸双螺旋结构的定义和半保守复制机制；为了确定遗传信息的传递方式，遗传信息的流动是DNARNA蛋白。现代分子生物学的三大技术发明限制性内切酶的发明及其应用技术，使切割DNA分子成为可能，并为基因工程提供了技术基础。DNA连接酶的发明及其应用技术。基因工程载体技术的发明(这些载体主要是质粒和一些DNA分子)。上述三项理论发现和三项技术发明在基因工程的诞生(1973年)中起了决定性的作用。生产生长激素释放抑制剂的基因工程使人们对昂贵药物的需求成为现实。利用细菌生产胰岛素和生长激素，生产血凝素、尿激酶、松弛素、人血浆蛋白、乙肝疫苗等。基因工程在遗传疾病的预防和治疗方面做出了突出的贡献，如单基因缺陷的诊断、基因治疗以及用DNA探针诊断各种遗传疾病。人类基因组是指所有人类基因(包括30亿个碱基对和大约140，000个基因)。人类基因组计划：始于1990年，由美国能源部和美国健康研究所联合发起。包括美国、英国、德国、日本、法国和中国在内的六个国家参与了该项目。这个项目将在15年内完成。测序工作将于2000年6月30日实际完成。人类基因组计划的目标是获得人类基因组携带的遗传信息。人类基因组计划的目标是：确定人类染色体中的所有基因，确定人类染色体的碱基序列，建立人类基因信息数据库，开发用于数据分析的软件工具，向私营部门转让相关技术以研究该计划可能引起的伦理、法律和社会问题，并通过基于人类基因组信息确定与疾病相关的基因来揭示发病机理。人类基因组信息在疾病的基因诊断和治疗、基因咨询和药物开发中具有潜在的应用价值。转基因技术是指通过实验方法将外源基因导入生物体。外源基因与生物体本身的基因(染色体)整合在一起。外源基因随着细胞分裂而增殖，在体内表达，并传递给后代。这种外源基因被称为转基因。最早的转基因实验：转基因小鼠实验(完成于20世纪80年代初)。贡献：打破自然物种之间的隔离，使基因能够在具有远距离系统关系的生物之间流动，为基础科学研究提供有用的生物模型。通过转基因动植物的表达，可以产生一些新的蛋白质和药物，具有很高的经济价值。转基因技术可以用来培育高产、抗病、抗虫的优良种子，有助于解决世界粮食问题和发展环境友好型农业。转基因技术被用来转化动物器官，使它们在被移植到人体后不会产生或较少产生免疫排斥。影响和重要性：在1991年的第一届国际基因图谱会议上，这被认为是遗传学第四代技术和生物学(126年)历史上的第14个转折点。这表明：染色体连锁分析(第一代技术，20世纪初)体细胞遗传学(第二代技术，60年代)基因重组技术(第三代技术，70年代)。嘿。14.DNAChip，也称为基因芯片或DNAarray，非常类似于计算机芯片，由数千个密集排列在网格中的基因探针组成。也就是说，具有特定序列的大量寡核苷酸(DNA探针)被有序地固化在由诸如硅或玻璃的材料制成的载体基底上，以使得能够与目标基因互补杂交，从而形成DNA探针池。特点：高效、快速、多参数。应用：Molecu贡献：生物医学：基因芯片可以检测疾病的遗传倾向，做出准确的诊断，从而影响整个医学模式。对于制药行业，许多具有基因水平的药物将被开发出来。基因芯片的大规模应用将大大缩短人类基因组计划的实现时间。反义寡核苷酸可与脱氧核糖核酸或信使核糖核酸特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，并阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与脱氧核糖核酸或信使核糖核酸结合的互补链被称为反义寡核苷酸。反义核苷酸、信使核糖核酸、基因疗法主要用于由基因组缺陷或转录或翻译障碍引起的疾病，如癌症、病毒性疾病和遗传性疾病。碱基配对是反义核苷酸的基础。反义寡核苷酸用作药物的条件：制备方法简单、经济，具有一定的稳定性，细胞渗透性强，在靶细胞中保持一定的浓度，能与靶细胞中的特定位点发生作用，不与其他生物大分子发生反应，反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节：12-25范围。15-20个优选的反义核苷酸类似物：局部修饰的(碱性杂环、硫代、甲基磷酸盐等。)骨架类似物(PNA等。)，16，凋亡是指一个细胞在活组织内部基因编程的调控下，通过一个活跃的生化过程自杀的现象，也称为程序性细胞死亡(PCD)。细胞凋亡是细胞内有规律的自我消亡，不同于坏死。它对多细胞生物的个体发育、正常细胞更新和维持各种组织的正常结构和功能具有积极而重要的意义。细胞凋亡与艾滋病的病理过程以及肿瘤的发生、发展和转移密切相关。细胞凋亡可由辐射、高温、化学药物、激素、环境污染物等引起。细胞凋亡可被一些因素抑制，如白细胞介素-3、EB病毒、bc12基因、P53肿瘤抑制基因等。肿瘤细胞可以通过人工触发它们的凋亡来去除。分子建模是指使用简化和理想的模型来模拟分子或分子系统在不同环境中的行为和性质。目前的分子模拟系统：单分子聚合物系统(高分子材料等。)生物大分子(蛋白质、脱氧核糖核酸等。)和分子模拟的三个阶段：选择一个能描述分子内和分子间相互作用的模型，即理论计算方法、量子力学方法和分子力学方法是目前常用的方法。具体计算过程包括：能量优化、分子动力学模拟、构象搜索等。对计算结果进行分析，研究计算结果的可靠性，分析计算结果的意义。最后，对模拟分子的性质进行了合理的解释和预测。分子模拟的研究方向：从蛋白质的氨基酸序列预测蛋白质三维结构的计算方法，包括：同源建模法(基于蛋白质一级序列的相似性)、穿线法(基于蛋白质一级序列与已知结构的相容性)、从头预测法(基于氨基酸序列和氨基酸在水溶液中的物理化学性质)来研究生物大分子-生物大分子和生物大分子-配体小分子之间的相互作用(即虚拟药物筛选中的对接方法)。计算机辅助药物设计(cadd)方法：基于配体的药物设计根据已知的配体结构设计新的配体，包括QSAR方法和药效团模型方法。基于受体的药物设计根据受体的三维结构设计与受体匹配的配体，包括基团生长法、模板连接法和分子对接法。基于机制的药物设计进一步考虑了药物与受体之间的动态结合过程、药物对受体构象的调节以及药物在体内的传递、分布和代谢。合理的药