2013 欧洲白血病抗感染指南(ECIL-4)解读VIP

2013 欧洲白血病抗感染指南 （ECIL-4）解读 目目 录录 1. 细菌耐药与细菌耐药与ECIL-4指南的背景指南的背景 2. 2013欧洲白血病抗感染（欧洲白血病抗感染（ECIL-4）指南解读）指南解读 经验性和目标性抗菌治疗经验性和目标性抗菌治疗 抗菌治疗的疗程抗菌治疗的疗程 抗生素管理抗生素管理 目目 录录 1. 细菌耐药与细菌耐药与ECIL-4指南的背景指南的背景 2. 2013欧洲白血病抗感染（欧洲白血病抗感染（ECIL-4）指南解读）指南解读 经验性和目标性抗菌治疗经验性和目标性抗菌治疗 抗菌治疗的疗程抗菌治疗的疗程 抗生素管理抗生素管理 2014年年4月月30日，日，WHO专家在瑞士日专家在瑞士日 内瓦举行新闻发布会，发布了内瓦举行新闻发布会，发布了WHO首首 份全球份全球114个国家抗菌药物耐药和抗生个国家抗菌药物耐药和抗生 素耐药的监测报告数据。素耐药的监测报告数据。 该报告介绍了该报告介绍了耐药性是一个全球性的耐药性是一个全球性的 趋势，已不再是将来的问题，而是当趋势，已不再是将来的问题，而是当 今已发生并需面对的问题今已发生并需面对的问题，如果不采，如果不采 取紧急协调行动，世界就会迈向后抗取紧急协调行动，世界就会迈向后抗 生素时代，其影响将是灾难性的。生素时代，其影响将是灾难性的。 2014 WHO:耐药性泛滥是全球趋势耐药性泛滥是全球趋势 The hospital BACTERIAL “perfect storm” MDR A. baumannii MDR P. aeruginosa CRE ESBL(+) E. coli ESBL(+) K. pneumoniae MRSA hVISA VRE 2010 CHINET：血液科细菌流行病学：血液科细菌流行病学 19% 13% 12% 11% 10% 7% 7% 5% 4% 1% 11% 大肠埃希菌 克雷伯菌属 凝固酶阴性葡萄球菌 肠球菌属 不动杆菌属 铜绿假单孢菌 嗜麦芽窄食单胞菌 金黄色葡萄球菌 肠杆菌属 变形杆菌属 其它 2010年年CHINET显示血液科最常见显示血液科最常见G - 菌包括 菌包括大肠埃希菌、大肠埃希菌、 克雷伯菌、鲍曼不动杆菌克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等等 朱德妹等，2010年中国CHINET细菌耐药性监测，中国感染与化疗杂志，2011年第5期 刘又宁等.中华结核呼吸杂志2012年10月第35卷10期 Great 碳青霉烯碳青霉烯 -碳青霉烯经验性初始治疗的覆盖碳青霉烯经验性初始治疗的覆盖 肠杆菌科细菌：极少耐药、最高活性肠杆菌科细菌：极少耐药、最高活性 非发酵菌：铜绿耐药非发酵菌：铜绿耐药25%30；不动耐药；不动耐药超过超过60%； 嗜麦芽天然耐药嗜麦芽天然耐药 敏感的革兰阳性菌敏感的革兰阳性菌 碳青霉烯类抗生素成为既往血液科粒细胞缺乏 伴发热患者经验性治疗的最常选择 然而，现在发生了什么？ 2005-2012年年CHINET耐药监测耐药监测 不动杆菌属碳青霉烯类耐药率（不动杆菌属碳青霉烯类耐药率（%） 31.5 31 35.3 48.1 50 57.1 60.4 56.8 39 40.9 39.9 49.3 52.4 58.3 61.461.4 0 10 20 30 40 50 60 70 20052006200720082009201020112012 Imipenem Meropenem year % 耐 药 率 2005-2012年年 CHINET耐药监测耐药监测 肠杆菌属碳青霉烯耐药率（肠杆菌属碳青霉烯耐药率（%） 2 0.4 0.9 1 1.2 5.2 4.2 3.5 1 1.5 3.7 4.8 1.4 0.9 1.1 4.5 0 1 2 3 4 5 6 20052006200720082009201020112012 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 耐 药 率 （ 耐 药 率 （ % ） year 0.40.4 0.60.6 0.80.8 0.30.3 0.60.6 0.40.4 1.11.1 1.31.3 2.92.9 3 3 8.88.8 8.98.9 9.39.3 9.49.4 8.98.9 10.810.8 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南 抗菌药物抗菌药物 耐药率（）耐药率（） 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2005-2012年年CHINET耐药监测耐药监测 克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（%） 肺杆肺杆 株数株数 20052005 21362136 20062006 28342834 20072007 30373037 20082008 34353435 20092009 45564556 20102010 20932093 20112011 69816981 20122012 95769576 血液病合并感染的临床特点血液病合并感染的临床特点 血液肿瘤患者多处于免疫功能抑制血液肿瘤患者多处于免疫功能抑制 / 低下状态，极易遭低下状态，极易遭 受各类微生物感染受各类微生物感染 来势凶猛来势凶猛,进展迅速进展迅速 发热普遍存在发热普遍存在, 有时仅为诊断感染的唯一指征有时仅为诊断感染的唯一指征 缺乏感染定位症状与体征，影像检查亦可阴性缺乏感染定位症状与体征，影像检查亦可阴性 病原菌培养的普通标本其阳性率低病原菌培养的普通标本其阳性率低 多药耐药革兰阴性菌，尤其是耐碳青霉烯细菌在很多血液病中心的多药耐药革兰阴性菌，尤其是耐碳青霉烯细菌在很多血液病中心的 检出率正日益升高。检出率正日益升高。 大量出现了大量出现了 导致万古霉素最小抑菌浓度（MIC）升高的葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 以上细菌可抵抗抗革兰阳性菌糖肽类抗生素的作用。以上细菌可抵抗抗革兰阳性菌糖肽类抗生素的作用。 在单药经验性治疗时，常常使用第在单药经验性治疗时，常常使用第3代或第代或第4代头孢菌素或哌拉西林代头孢菌素或哌拉西林 -他唑巴坦。他唑巴坦。 可能疗效不充分 可能导致死亡率升高 耐药泛滥时代，耐药泛滥时代， 血液科抗感染治疗面临巨大挑战血液科抗感染治疗面临巨大挑战 So, what can we do? 2013 欧洲白血病抗感染指南（欧洲白血病抗感染指南（ECIL- 4） 会议主席：会议主席：Murat AKOVA 会议日期：会议日期：2011年年9月月 最终版本：最终版本：2012年年2月月 发表日期：发表日期：2013年年 12月月 目目 录录 1. 细菌耐药与细菌耐药与ECIL-4指南的背景指南的背景 2. 2013欧洲白血病抗感染（欧洲白血病抗感染（ECIL-4）指南解读）指南解读 经验性和目标性抗菌治疗经验性和目标性抗菌治疗 抗菌治疗的疗程抗菌治疗的疗程 抗生素管理抗生素管理 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 耐药环境下耐药环境下 正确正确初始经验性抗生素治疗初始经验性抗生素治疗的重要性的重要性 研究名称研究名称 治疗不充分率（治疗不充分率（%） 感染次数；致病菌；感染次数；致病菌；ESBL检检 出率出率 产产ESBL细细菌菌 不产不产ESBL细细菌菌 Gudiol et al. J Antimicrob Chemother 2010 65% 6% 135；大肠杆菌；大肠杆菌；12.6% Ortega et al. J Antimicrob Chemother 2009 52% 5% 4758；大肠杆菌；大肠杆菌；4% Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006 50% 2% 147；肺炎克雷伯；肺炎克雷伯杆菌杆菌；30% 多项研究表明，治疗过程中未能多项研究表明，治疗过程中未能覆盖耐药菌覆盖耐药菌，如产超广谱内酰胺酶，如产超广谱内酰胺酶 （ESBL）的细菌，可严重损害血液肿瘤患者的预后，此亦为患者预后）的细菌，可严重损害血液肿瘤患者的预后，此亦为患者预后 不佳的独立因素之一不佳的独立因素之一 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 当地细菌流行病学和耐药性特点当地细菌流行病学和耐药性特点 患者既往耐药菌定植或感染的情况，患者既往耐药菌定植或感染的情况，尤其注意以下菌种：尤其注意以下菌种： 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），）， 尤其是对万古霉素尤其是对万古霉素MIC 2 mg/L的情况的情况 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌 产产ESBL或产碳青霉烯酶肠杆菌科或产碳青霉烯酶肠杆菌科 鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌 其他患者相关因素其他患者相关因素 其他耐药菌感染的危险因素其他耐药菌感染的危险因素 临床表现临床表现 ECIL- 4: 经验性处方抗生素经验性处方抗生素应考虑的因素应考虑的因素 预测粒缺伴发热复杂临床病程的因素预测粒缺伴发热复杂临床病程的因素 老龄老龄 住院状态住院状态 长期和严重发育不全长期和严重发育不全 并发症（出血、脱水、器官衰竭、慢性病）并发症（出血、脱水、器官衰竭、慢性病） 休克、血流动力学不稳定、低血压、感觉丧失休克、血流动力学不稳定、低血压、感觉丧失 局部感染（例如，肺炎、胃肠炎、留置管感染）局部感染（例如，肺炎、胃肠炎、留置管感染） 在评估过程中，医师的临床判断最为关键。在评估过程中，医师的临床判断最为关键。 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 粒细胞缺乏伴发热粒细胞缺乏伴发热经验性治疗的一般原则经验性治疗的一般原则 初始治疗应当针对所在医院院内最常见的细菌，初始治疗应当针对所在医院院内最常见的细菌，除非患者：除非患者： 表现为严重感染征象，或者 已知耐药菌定植，或者 耐药菌感染 若存在上述风险因素，则可能需要修正初始治疗的策略若存在上述风险因素，则可能需要修正初始治疗的策略 72 96小时后，应当对初始治疗进行修正（升或降阶梯）小时后，应当对初始治疗进行修正（升或降阶梯） 任何治疗策略的变动，均应基于以下事实：任何治疗策略的变动，均应基于以下事实： 临床病程 微生物学检验结果 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 患者既往检出耐药菌定值或感染（患者既往检出耐药菌定值或感染（特别是产特别是产EBSL或碳青霉烯酶或碳青霉烯酶 大肠杆菌；耐药非发酵菌；大肠杆菌；耐药非发酵菌；MSRA；耐万古霉素肠球菌）；耐万古霉素肠球菌） 曾使用广谱抗生素，曾使用广谱抗生素，特别但不仅限于是第特别但不仅限于是第3代头孢菌素。代头孢菌素。 严重疾病（例如，终末期疾病、败血症、肺炎）严重疾病（例如，终末期疾病、败血症、肺炎） 院内感染院内感染 长时间住院和长时间住院和/或反复住院或反复住院 留置导尿管留置导尿管 老年病人老年病人 重症监护室重症监护室 ECIL- 4: 耐药菌感染的危险因素耐药菌感染的危险因素 ECIL- 4: 经验性初始治疗经验性初始治疗 升阶梯与降阶梯策略对比升阶梯与降阶梯策略对比 升阶梯策略升阶梯策略 降阶梯策略降阶梯策略 定义定义 初始经验性治疗需覆盖常见的肠杆菌科和初始经验性治疗需覆盖常见的肠杆菌科和 铜绿，但无需覆盖产铜绿，但无需覆盖产ESBL或碳青霉烯酶菌或碳青霉烯酶菌 的细菌，或者多药耐药的非发酵菌。的细菌，或者多药耐药的非发酵菌。 若患者病情恶化，或检出耐药菌，则治疗若患者病情恶化，或检出耐药菌，则治疗 “升级”“升级” 初始经验性治疗采用广谱抗生素，初始经验性治疗采用广谱抗生素， 覆盖多药耐药革兰阳性和阴性菌。覆盖多药耐药革兰阳性和阴性菌。 若微生物实验室报告未检出耐药菌，若微生物实验室报告未检出耐药菌， 则治疗降级，换用更普通或更窄谱则治疗降级，换用更普通或更窄谱 的抗生素，即“目标性”治疗的抗生素，即“目标性”治疗 优势优势 避免早期应用包括碳青霉烯类在内的广谱抗生素避免早期应用包括碳青霉烯类在内的广谱抗生素 毒性更小，费用更低 减少碳青霉烯类抗生素耐药 更有可能在微生物检查结果获得之前的最初更有可能在微生物检查结果获得之前的最初 48小时内覆盖病原菌。小时内覆盖病原菌。 劣势劣势 若初始经验性治疗未能覆盖中性粒细胞缺乏伴发热若初始经验性治疗未能覆盖中性粒细胞缺乏伴发热 患者的病原菌，那么患者的预后会非常差。患者的病原菌，那么患者的预后会非常差。 导致很多患者不必要地使用广谱抗生素，导导致很多患者不必要地使用广谱抗生素，导 致耐药性筛选压力增大（特别就碳青霉烯类致耐药性筛选压力增大（特别就碳青霉烯类 抗生素而言）抗生素而言） 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 ECIL- 4:粒缺伴发热高危患者粒缺伴发热高危患者 初始经验性治疗初始经验性治疗的推荐策略的推荐策略 升阶梯策略升阶梯策略 降阶梯策略降阶梯策略 患者特征患者特征 （所有证（所有证 据等级均据等级均 为为BII） 临床表现不复杂临床表现不复杂 无已知的耐药菌定值无已知的耐药菌定值 既往无耐药菌感染史既往无耐药菌感染史 耐药菌罕见的血液病中心治疗耐药菌罕见的血液病中心治疗 临床表现复杂临床表现复杂 已知的耐药菌定值已知的耐药菌定值 既往耐药菌感染史既往耐药菌感染史 耐药菌感染常见的血液病中心耐药菌感染常见的血液病中心 初始抗生初始抗生 素治疗的素治疗的 选择选择 抗假单胞菌抗生素（头孢吡肟、头孢他啶）抗假单胞菌抗生素（头孢吡肟、头孢他啶）AI 哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦 AI 其他包括其他包括 头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦 替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸 碳青霉烯类抗生素单药治疗碳青霉烯类抗生素单药治疗BII 联合抗假单胞菌联合抗假单胞菌-内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷氨基糖苷 类或喹诺酮类抗生素类或喹诺酮类抗生素 BIII 粘菌素粘菌素+-内酰胺类内酰胺类+利福平利福平 BIII 早期覆盖耐药革兰阳性菌早期覆盖耐药革兰阳性菌 CIII 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 既往耐药肠杆菌科定植或感染既往耐药肠杆菌科定植或感染 患者的患者的经验性初始治疗经验性初始治疗 耐药菌耐药菌类型类型 治疗治疗方式方式 产产ESBL菌菌 碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素抗生素* B II 产产碳青霉烯酶菌碳青霉烯酶菌 粘菌素粘菌素* C III+-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 +/- 以下以下一种一种： 替替加环加环素素 C III 或或 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 C III 或磷霉素或磷霉素C III 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 既往耐药非发酵菌定植或感染既往耐药非发酵菌定植或感染 患者的患者的经验性初始治疗经验性初始治疗 耐药菌耐药菌类型类型 治疗治疗方式方式 耐耐-内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素 的的铜绿铜绿假单胞菌假单胞菌 粘菌素粘菌素 +-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 +/- 磷霉素磷霉素 耐耐-内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素 的的不不动杆菌动杆菌 粘菌素粘菌素 +-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 +/- 替加环素替加环素 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 复方磺胺甲基异恶唑复方磺胺甲基异恶唑+-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（首首 选替卡西林选替卡西林-克拉维酸克拉维酸） +/- 莫西沙星莫西沙星 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 ECIL-4 :联合用药联合用药可提升可提升 经验性治疗覆盖耐药菌的几率经验性治疗覆盖耐药菌的几率 可能覆盖耐某一种抗生素的细菌。可能覆盖耐某一种抗生素的细菌。 当获得药敏试验数据时，若表明氨基糖苷类抗生素具有活性， 则其可能在最初48小时之内发挥出强大的杀菌作用。 体外数据表明当联用体外数据表明当联用2种抗生素时可带来某些优势，甚种抗生素时可带来某些优势，甚 至在病原菌对其中任一抗生素均耐药时亦是如此。至在病原菌对其中任一抗生素均耐药时亦是如此。 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 Safdar et al. Lancet Infect Dis 2004 何时需要在何时需要在初始经验性治疗方案中添加抗生初始经验性治疗方案中添加抗生 素以应对耐药革兰阳性菌素以应对耐药革兰阳性菌？C III 血流动力学不稳定，或存在严重败血症、感染性休克或肺血流动力学不稳定，或存在严重败血症、感染性休克或肺 炎之类的证据。炎之类的证据。 MRSA、耐万古霉素肠球菌、或耐青霉素肺炎链球菌定植。、耐万古霉素肠球菌、或耐青霉素肺炎链球菌定植。 怀疑存在严重留置管相关感染。怀疑存在严重留置管相关感染。 例如，通过留置管输液时患者出现寒战或触及硬块，以及导管流出部位可例如，通过留置管输液时患者出现寒战或触及硬块，以及导管流出部位可 见蜂窝织炎。见蜂窝织炎。 任何部位的皮肤或软组织感染。任何部位的皮肤或软组织感染。 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 ECIL- 4:粒缺伴发热患者初始治疗后粒缺伴发热患者初始治疗后 72-96小时调整小时调整策略策略 a）明确病原菌明确病原菌：根据所识别的细菌和药敏结果采用窄谱抗生素治疗，理想状况根据所识别的细菌和药敏结果采用窄谱抗生素治疗，理想状况 下，应当确定下，应当确定MIC。 AI b） 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 患者病情进展 BII 患者病情稳定 诊断性抗生素升级 考虑耐药G - 菌感染 考虑耐药G+菌感染 考虑病情进展是真菌、 病毒或其他病原体所 致 初始明确感染病因 评估抗生素处方的 合理性 BIII 初始发热 病因未明 病情稳定且无发热 不改变抗生素处方 无发热超过48小时 及以上，考虑停用抗 生素 BII 病情稳定但有发热 不改变抗生素处方， 单有发热并非升级抗 生素的一个标准 诊断性抗生素升级 BII 未检出病原菌，升阶梯策略未检出病原菌，升阶梯策略 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 ECIL- 4:粒缺伴发热患者初始治疗后粒缺伴发热患者初始治疗后 72-96小时策略小时策略调整调整 C ） 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 患者病情进展 患者病情稳定 诊断性抗生素升级 考虑耐药G - 菌感染 考虑耐药G+菌感染 考虑病情进展是真菌、 病毒或其他病原体所 致 BIII 无发热 发 热 重新诊断（例如，重复血培养、半乳甘露 聚糖检测）；亦可考虑为真菌或其他病原菌。 维持原治疗方案或转换为使用 窄谱抗生素 若为联合用药，则停用氨基糖苷类、喹诺 酮类抗生素或粘菌素或抗革兰阳性菌药物中 的任意一种。BII 未检出病原菌，降阶梯策略未检出病原菌，降阶梯策略 转换为窄谱抗生素 若为联合用药，则 停用任意一种 患者无发热超过48小 时及以上，考虑用药72 小时及以后，可考虑停 用抗生素。BIII 患者当前病重（如感染性 休克），无病情进展 维持初始治疗 BIII 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 ECIL- 4:多药耐药感染的多药耐药感染的目标性治疗目标性治疗 耐药菌耐药菌 治疗策略治疗策略 耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌 粘菌素粘菌素 +* BII 替加环素替加环素+* BIII 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 + * BIII 磷霉素磷霉素+ *CIII 耐耐-内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌 粘菌素粘菌素+ * A II 磷霉素磷霉素+ * C III 耐耐-内酰胺类抗生素不动杆菌内酰胺类抗生素不动杆菌 粘菌素粘菌素+ * B III 替加环素替加环素+ * B III 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 复方新诺明复方新诺明 AI 氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素 BII 替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸 BII 对于重症或中性粒细胞减少的患者，可以考虑联合用药对于重症或中性粒细胞减少的患者，可以考虑联合用药CIII 糖肽类抗生素不敏感革兰阳性菌感染糖肽类抗生素不敏感革兰阳性菌感染 （耐万古霉素粪肠球菌、屎肠球菌（耐万古霉素粪肠球菌、屎肠球菌 金黄色葡萄球菌）金黄色葡萄球菌） 恶唑烷酮（利奈唑胺）恶唑烷酮（利奈唑胺） AII 环脂肽类抗生素（达托霉素）环脂肽类抗生素（达托霉素） BII 链阳性菌素（奎奴普丁链阳性菌素（奎奴普丁/达福普汀）达福普汀） BIII 甘氨酰环素（替加环素）甘氨酰环素（替加环素） BIII *请联合其他具有体外活性的抗生素使用；若以上是唯一有效的抗请联合其他具有体外活性的抗生素使用；若以上是唯一有效的抗 生素，则请咨询感染专家生素，则请咨询感染专家/微生物学家。微生物学家。 第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 ECIL- 4: 粒缺伴发热患者粒缺伴发热患者抗菌疗程抗菌疗程 1）病原菌未检出时抗菌治疗的持续时间）病原菌未检出时抗菌治疗的持续时间 72小时及以后停止静脉注射经验性抗菌治疗。小时及以后停止静脉注射经验性抗菌治疗。 患者无发热患者无发热48小时及以上且病情稳定。小时及以上且病情稳定。 无需考虑中性粒细胞计数或中性粒细胞减少症的预计持续时间。无需考虑中性粒细胞计数或中性粒细胞减少症的预计持续时间。BII 2）目标性治疗的持续时间）目标性治疗的持续时间 从临床或微生物学角度就明确病因的感染继续目标性抗生素治疗。从临床或微生物学角度就明确病因的感染继续目标性抗生素治疗。 直到微生物学证据表明感染已完全消失，直到微生物学证据表明感染已完全消失， 直到感染的所有临床体征全部消失；直到感染的所有临床体征全部消失； 以上至少以上至少7天，且其中至少天，且其中至少 4天无发热。天无发热。BIII ECIL- 4: 血液肿瘤患者血液肿