肾脏纤维化的形成过程ppt课件

.一是肾纤维化形成过程，肾纤维化是所有慢性肾脏疾病(CKD)状态进展整个末期肾脏疾病(ESRD)的病理损伤过程。由于各种疾病原因导致的CKD、末期肾功能衰竭(ESRF)进行，其本质由肾纤维化、硬化形成有效，肾脏单位的丧失和肾功能的进行性下降。在肾纤维化形成过程中，炎性细胞浸润，肾脏固有细胞引起纤维化因子(GF)、细胞因子、生长因子的作用中，细胞表型转化是肾纤维化形成的主要机制。细胞外基质(ECM)的生成和分解过程出错，会导致ECM过度积累，进一步促进肾纤维化、硬化和肾功能的进展恶化和肾单位的丧失。肾纤维化的病理特征：肾纤维化的特点是肾小球硬化、肾间质纤维化、肾血管纤维化、硬化及细胞外基质ECM过度积累，沉积，取代健康的肾单位，肾脏单位逐渐丧失。肾纤维化损伤后病理变化：肾纤维化形成有(1)炎性细胞浸润；(2)肾脏固有细胞损伤、激活、分泌、细胞增殖和凋亡；细胞表型转化，(3)促进炎症因子的异常分泌。(4)细胞外基质异常积累；(5)ECM生成和分解功能障碍等多个重要部分，导致很多ECM聚集在肾脏中沉积，导致肾小球硬化，足细胞丧失。肾小管和间质毛细血管减少，放弃，肾小管萎缩；完整的肾单位逐渐减少，直到消失。肾小球滤过率(GFR)进度下降；最终导致肾功能丧失的病理和生理变化。间质纤维化是肾纤维形成和肾功能衰竭的关键，在肾纤维化的病理损伤中进行ESRF，肾小管间质纤维化起着决定性作用。只有单纯肾小球硬化，没有炎症性细胞浸润和纤维化伴肾小管-间质，一般不会出现肾功能衰竭。并且在肾小管间质纤维细胞形成中，由单核巨噬细胞、t淋巴细胞浸润引起的间质炎症反应，间质成纤维细胞激活，增殖和肾小管上皮细胞，间质成纤维细胞分化(EMT)后共同形成的肌成纤维细胞(MyoF)在细胞外基质(MyoF)，MyoF合成和分泌胶原不易分解，因此ECM合成和分解的动态平衡调节机制被破坏，导致很多ECM异常积累，肾脏组织结构被破坏，导致功能肾单位逐渐丧失。随着肾脏功能的进行消失是肾脏纤维化的最终结果。所以肾小管-间质纤维化是所有类型肾脏疾病发展到末期的共同途径，再次确认肾小管-间质纤维化的程度与患者的肾脏功能及预后密切相关。因此，早期有效缓解和控制癫痫中炎性细胞的侵袭，调节炎性反应，防止癫痫纤维化的发生和发展，可以延缓肾功能恶化，患者的预后可以改善和逆转。(a)肾小球硬化形成过程：1，各种原发，继发性损害原因，长期在肾小球中的持续作用，肾小球内自我调节功能的破坏，肾小球局部微循环障碍，肾小球缺血，缺氧诱导。2，由于持续缺血、缺氧，肾小球毛细血管内皮功能受损，内皮细胞激活，在单核细胞趋化因子(MCP-1)的诱导下，血液循环中炎症细胞(白细胞、淋巴细胞、血小板、单核巨噬细胞)侵袭损伤部位和系膜区域，3、炎症介质、炎症反应的持续刺激作用下，系膜细胞、肾小球上皮细胞的激活、MC增殖、收缩和分泌系列炎症介质、细胞因子(PDGF)、生长因子(TGF-)、血管活动因子(ET-a)肾小球上皮细胞脚融合促进释放炎症因子、上皮细胞增殖等诱发肾小球“3高”状态，从而引起GBM损伤，增加通透性，从而导致临床蛋白尿、血尿。4，在纤维化因子PDGF，TGF-的反复刺激下，将MC表型转换为MyoF，分泌和合成胶原，细胞外基质(ECM)积累，取代肾小球其他固有细胞，破坏组织结构，形成肾小球硬化。(b) tubulointerstitial fibrosis形成过程5，源于肾小球的炎性细胞(单核和t淋巴细胞)被MCP-1的趋化因子诱导肾间质浸润，IL-1，IL-2，PDGF和，6，随着炎症刺激和衍生肾小球中的蛋白尿共同作用，肾小管上皮细胞(TEC)激活，TEC通过(1)分泌炎症因子IL-1，CTGF，bFGF，TGF-，PDGF进一步恶化间质炎症反应，促进TEC增生和肥大(2)内皮素-1(ET-1)和Ang分泌，促进肾小管周围血管收缩和间质缺血，引起肾小管萎缩。(3)炎症刺激和纤维化因子EGF、IGF、TGF - 的过度重复刺激，将TEC表型转化为纤维化细胞(EMT)。7、间质炎症反应及TEC激活后分泌的纤维化因子TGF-，PDGF在反复刺激下激活癫痫的固有细胞成纤维细胞，分泌胶原，增殖纤维细胞，从肾小管上皮细胞分化后分化为纤维细胞，通过细胞表型转化分化，转化为肌纤维细胞(MyoF)。8，在MyoF形成后，在PDGF，TGF-的刺激下，继续分泌，胶原蛋白，MyoF，同时促进抑制分解的T1MPs和PAI合成的增加，破坏ECM合成和分解的动态平衡调节功能，从而增加ECM生成。9、晚期的MyoF、PDGF和TGF-不再刺激、不容易分解的许多ECM的自主合成促进了沉积和聚集，取代了肾组织，破坏了肾功能，形成了最终的间质纤维化。(3)肾内血管纤维化、硬化加速肾纤维化的形成，1、肾血管纤维化在肾纤维化形成过程中起决定性作用，随着高血压的持续，肾小球流入小动脉扩张和肾小球高血压引起的肾小球缺氧、肾小球肥厚也起决定性作用。2，持续高血压引起口腔动脉扩张，肾小管周围毛细血管压力增加，内皮细胞受损，开始和加速肾纤维化。3、肾小球内压刺激，释放PDGF，ang-，ET-1，进一步刺激血管平滑肌细胞，间质成纤维细胞增殖，导致管腔变窄，血管硬化。4，小血管硬化导致局部贫血、缺氧、纤维化开始和TEC细胞凋亡、肾脏萎缩、肾脏单元消失。促进肾小球、肾小管-间质纤维化的快速形成。2，肾纤维化的分期，肾纤维化形成过程分为三个阶段，第一阶段，诱导期： (炎症反应器)此期间的特征：从因原发病原因导致肾小球损伤开始，肾小球内皮功能损伤，炎症细胞浸润，炎症介质释放，肾小球内炎症反应诱发，肾小球内固有细胞激活，炎症细胞因子及生长因子追加释放，转化固有细胞表型，另一方面，渗透肾间质，使炎症细胞浸润间质等炎症细胞的单核细胞释放系列促进炎症因子和纤维化因子，激活癫痫的成纤维细胞和肾小管上皮细胞，以纤维素和肾小管上皮细胞的增殖为特征。，第二阶段，炎症基质合成期(纤维化形成期)为特征：继续依赖炎症刺激，浸润的单核细胞不断释放炎症因子和纤维化生长因子，纤维性细胞持续激活增殖。通过繁荣的间质成纤维细胞和EMT分化形成的成纤维细胞，细胞表型变形，转化为肌成纤维细胞(MyoF)。MyoF形成后，首先合成和分泌纤维粘合胶原(FN)，构成ECM支架结构，然后合成、型胶原成分，ECM。此期间的纤维性细胞的特征是在炎症刺激和诱发纤维化生长因子的持续刺激下合成ECM，肾脏固有细胞、浸润的炎症细胞、炎症促进因子和抗炎因子以及其他各种生物活性物质在肾脏内相互作用，形成复合关系，最终形成纤维化。第三期，炎症后基质合成器(疤痕形成期)以晚期分化形成的MyoF为特征，不再依赖原发病和炎症刺激。纤维化因子共同刺激展示持续自主增殖，持续表达和分泌ECM合成和分解作用，积累了很多不易分解的ECM，取代健康的肾单位，肾脏消失，肾脏内伤疤长期形成。第三，肾纤维化的病理及临床特点，第一期，诱导期(炎症反应期)的病理和临床症状炎症反应诱导肾纤维化的病理、生理和临床特点：(1)肾小球毛细血管内皮细胞损伤后肾小球功能的变化：毛细血管通透性增加，蛋白质泄漏；内皮抗凝功能的减少导致微血栓，微动脉瘤。肾小球“被”状态最终导致内皮细胞凋亡和丧失。(2)肾小球系膜细胞增殖，基质增加，细胞凋亡，数量减少；MC收缩，肾小球血流减少，肾小球过滤区减少，GFR减少；炎性细胞浸润，MC表型转换后分泌合成不容易分解的ECM的数量增加，促进肾小球硬化。(3)肾小球上皮细胞退变变化，局部节段性和/或上皮细胞衰变局部节段性肾小球硬化；新月体形成，(早期细胞新月体，高级纤维新月体形成)；细胞肥大，脚部爆炸融合或消失，细胞消失，上皮细胞凋亡消失。(4)在这种炎症反应期间，肾小球有很强的补偿功能，因此即使部分肾小球硬化，肾小管、肾间质病变没有伴随，一般血液肌酐不会增加，GFR只有轻微下降，肾脏功能一般不会进入丧失期。除了蛋白尿、血尿、水肿的症状外，没有临床上不舒服的临床症状，因此该期间也可以称为“无症状”期间。这个时期如果及时有效地控制炎症反应损伤，一般不会进入纤维化形成期。(5)在正常肾脏病理切片中，肌成纤维细胞占正常肾组织细胞数的6%，ECM容量占整个肾脏的5 10%。在此炎症反应期间，肌成纤维细胞增殖和固有细胞表型分化后肌成纤维细胞增多，肌成纤维细胞数和ECM容量数可能增加。肾小球的补偿功能优秀，临床上血肌酐不升高。2个阶段，炎症基质合成期(纤维化形成期)的病理和临床方面(1)进入肾纤维化形成初期的病理组织，肌纤维细胞增多，增殖部分肾小管上皮细胞退变、细胞凋亡、部分肾小管肥大或萎缩，(其萎缩度不同于疾病)产生ECM此期间的临床特点：肾小管功能受损，临床上第一次排尿增加，比重低，尿钾排出，血钾开始增加，血压开始升高，GFR 8855ml/min下降到糖尿病肾病GFR 45ml/min时，贫血程度开始变化，(2)肾组织中的肌纤维细胞数增殖到50%，ECM容量达到40%，临床上出现肾功能衰竭症状，一般皮肤瘙痒，嘴氨味，胃，恶心，呕吐，腰膝发软。检查：阳性细胞贫血的程度不同。电解质紊乱；低钠或高钠血症、低钾或高钾血症、低钙、高尿酸血症等多种水平的酸碱调节障碍，GFR比正常减少了30%以上。该时期的病理特征：肾小球硬化、肾脏萎