呼吸系统疾病的病理生理学

呼吸系统疾病的病理生理学,南方医科大学基础医学院病理生理教研室黄巧冰,呼吸系统的基本功能,Whatdoyouneed?Toacquireoxygen（氧）Toremovecarbondioxide（二氧化碳）TocontrolbloodpH（pH值）Howdoyouachievethesethings?Efficientgasexchangebetweenthebloodandtheatmosphere(实现气体交换）,肺泡与血液进行气体交换的结构基础-肺泡毛细血管膜,衡量外呼吸功能正常与否的主要指标：,血气分压,血气分压：kPa(mmHg)AV,O213.3(100)5.32(40),CO25.32(40)6.18(46),动脉血氧分压（PaO2）水平是呼吸功能活动各环节正常与否的总结果，是气体交换完善与否的直接表现。呼吸衰竭的定义则以动脉血氧分压的量值为定义。,判断呼吸功能的指标有许多，但是：,呼吸功能不全（respiratoryinsufficiency）：由于肺呼吸储备功能下降，在体力活动、发热等因素致负荷加重时，PaO2降低或伴有PaCO2升高，并出现相应体征和症状。涵盖外呼吸功能障碍的全过程。发展严重可致呼吸衰竭。,是指由于外呼吸功能发生严重障碍，导致静息状态下动脉氧分压（PaO2）或伴有动脉CO2分压（PaCO2）并引起一系列机能障碍、代谢紊乱的病理过程。,呼吸衰竭(respiratoryfailure)：,低于8kPa(60mmHg)，,高于6.6kPa(50mmHg)，,呼吸衰竭指数（respiratoryfailureindex）：RFIPaO2/FiO2（吸入气氧浓度）,急慢性呼吸功能不全的简单鉴别：急性：几小时内发生，机体未及代偿，pH低于7.3；慢性：发生几天或更长时间，肾脏代偿，pH只轻微下降。病史和临床表现更重要。,呼吸功能不全对机体的影响,血气变化酸碱平衡紊乱呼吸形式和兴奋性变化循环系统变化-肺源性心脏病肺性脑病,Everysixsecondspeoplewithseriousrespiratorydiseaseareremindedthattheirbreathingisimpaired,thattheyarenotgettingenoughoxygenwitheverybreath,thattheycannotenjoylifeastheyusedto,thattheiractivitiesarerestrictedandthattheirlivesmaynotbeaslong.,有严重呼吸系统疾病的病人至少每6秒就被提醒一次其后果。,呼吸系统疾病所包括的范畴：,呼吸系统疾病的主要类型：Infectiousdiseases（感染性疾病）Immunediseases（免疫性疾病）Environmentallyinduceddiseases（环境介导的疾病）Circulatorydiseases（循环相关疾病）Tumors（肿瘤疾病）,DiseasesandDisordersoftheRespiratorySystem,分类方法有多种，也可以分为阻塞性和限制性等.,病理生理学能解决的问题：呼吸系统疾病发生的机制和后果,1.Therespiratorysystemisopen-endedandindirectcontactwiththeenvironment.Asaresult,upperrespiratoryinfections(URIs)areextremelycommonandoccurfrominfancytooldage.2.Therespiratorysystemisexposedtomanyallergensinhaledinair.3.Inhaledaircontainspollutants,airborneparticles,andgases,whichcausediseases.4.Theheartandthelungsformafunctionalunit.5.Inhaledaircontainsmanypotentialcarcinogens.,理解其病理生理必须首先认识到：开放的系统使呼吸系统接触大量病原菌、过敏原、污染微尘，甚至致癌物。心肺形成一个功能单位，心肺疾病紧密联系。,特点（特别是肺部炎症的特点）：易发：1.不断接触吸入气中包含的病原菌和其它致炎物质；2.肺是全身静脉血的滤器，血内的有害物质易阻留在肺，全身炎症反应时，肺部最易受损；3.肺泡巨噬细胞、炎性细胞释放出种种血管活性物质和炎症介质，损伤肺组织。易觉察：有咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状；有各种检查手段。后果可以很严重：发热，通透性水肿，缺氧，酸碱平衡紊乱，呼吸衰竭，ALI和ARDS,一.呼吸道感染,ALI：acutelunginjury；ARDS：acuterespiratorydistresssyndrome,Pathophysiologyofinfluenza,Bindinganddestructionofepithelialcellsfromnasopharynxtoalveoli,SYSTEMICBODYREACTIONFever,musclepain,etc.,LOCALINFLAMMATORYREACTIONUpperrespiratoryinfection,AymardM.Vaccine1995:4770.,1.上呼吸道感染：最常见-流感,Fulminant（爆发性）influenza,Reportedduringpandemics(流行期发生)Thefulminantformcanaffecteveryone(可影响任何人)Pulmonarymanifestation(会有肺部改变)Antibioticsareineffective(抗生素无效)Influenzaviralpneumonia(流感性病毒性肺炎),DEATH,FeverCoughDyspnoeaCyanosis,AymardM.Vaccine1995:4770.,Epidemic（流行）andPandemic（大流行）,Symptomsofinfluenza,NicholsonKGetal.,eds.TextbookofInfluenza.Malden,Massachusetts:BlackwellScience;1998.,流感一般症状,Viral98(6):319-25.,1.抗生素（抗细菌和抗病毒）2.细胞因子拮抗剂-未见效果3.活化蛋白CactivatedproteinC减轻炎症反应，减少凝血，增加纤溶。保护微血管功能4.激素：低剂量，短期，密切监测5.控制应激性高血糖6.供氧,ALI和ARDS的一般治疗,ALI和ARDS的一般治疗,ActivatedproteinC,providesphysiologicantithromboticactivityandexhibitsbothanti-inflammatoryandanti-apoptoticactivities.,ALI和ARDS的一般治疗,重组人活化蛋白C:抗凝，抗炎，抗凋亡。商品名：Drotrecoginalfa,降低肺泡-毛细血管膜的通透性,适时和适量激素治疗SARS的病理生理基础,病理检查提示SARS患者肺部改变与急性呼吸窘迫综合征相似，表现为弥漫性肺泡损伤，早期为肺水肿及透明膜形成，之后出现肺泡腔内纤维黏液样机化物和肺间质的纤维化。使用激素不仅可以减轻SARS病人高热等中毒症状，而且可以抑制体内(包括肺部)过度的炎症反应，防止进一步的弥漫性肺泡损伤，改善低氧血症、急性呼吸窘迫综合征以及多脏器功能衰竭的进展。,SARS患者的确存在机体免疫功能低下的问题,早期使用激素,由于抑制了机体的免疫功能,可能对控制病毒复制不利。因此,激素的治疗时机应在第2期,即过度免疫反应期。此期的治疗目的主要是抑制炎症反应,减少肺泡上皮和肺泡毛细血管的通透性,改善机体的一般情况,通过抑制过度免疫反应减轻肺损伤。激素的疗程应涵盖第2期和第3期。,SARS的病理改变分为三期：病毒复制期过度免疫反应期肺损害期,激素治疗SARS的时机,激素的作用及其体内拮抗剂MIF,MIF：MacrophageMigrationInhibitoryFactorToactinconcertwithGlucocorticoidstocontrolthesetpointandmagnitudeoftheimmuneandinflammatoryresponse.Counter-regulate（反调节）Glucocorticoid的作用。,二、过敏性呼吸道疾病,过敏性鼻炎Allergicrhinitis(hayfever)reactionofnasalmucosatoallergens支气管哮喘Bronchialasthmareactionofbronhicaltreetoallergensorotherstimuli肉样瘤病Sarcoidosisgranulomatousdiseaseofcell-mediatedimmunity超敏感性肺炎Hypersensitivitypneumonitisimmunedisorderfrominhaledforeignantigenssuchasmoldyhay,fungi,sugarcane,maplebark,mushrooms,pigeondroppings,animalpelts.,过敏性疾病大多属抗体IgE介导的型变态反应。当机体接触了过敏原以后，机体产生抗体IgE，后者吸附在组织肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面，机体即处于致敏状态。当人体再次接触同一过敏原时，过敏原与IgE相结合，引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、激肽、白细胞三烯、前列腺素、嗜酸细胞趋化因子、血小板活化因子、五羟色胺等生物活性介质，在相应的组织上引发过敏反应。,过敏性疾病发病机制,支气管哮喘的细胞因子网络,J.Clin.Invest.118(11):3546-3556(2008).,从病理生理角度而言，重构是机体对损伤性刺激的一种修复反应，但修复后的组织结构和功能均与正常组织不同，如慢性心功能不全时的心肌重构和COPD的气道与肺血管重构，最终将导致功能的衰竭。气道的持续性损伤和结构异常，即所谓气道重构(airwayremodeling)。,过敏性哮喘的气道重构,1.细胞外基质(EM)：基底膜增厚与透明样变。基底膜虽仍保持完整，但其宽度和密度增加。电镜发现其致密层结构正常，但网状结构显著增加。2.平滑肌：哮喘气道平滑肌增生。大小气道的平滑肌截面积均增加。最近用三维重建技术揭示平滑肌在大气道的主要表现为增生，而在小气道主要为肥厚。平滑肌截面积增加除使气道壁面积增加外，亦与支气管高反应性有密切关系。3.血管容量：哮喘时气道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。,气道重构的主要变化,过敏性哮喘的气道重构,慢性哮喘时反复的炎症、损伤和修复导致了气道重构和纤维化，平滑肌细胞增生，胶原蛋白等物质堆积在支气管。近来研究提示抑制上皮细胞NF-B可明显减轻慢性哮喘引起的纤维化。reducethefibrosisassociatedwithchronicasthma(lowerright).,NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases(NIAID),过敏性哮喘的气道重构调控机制,CellMolLifeSci2007;64:12691289,2008年度对哮喘研究的主要进展集中在：MastcellsandbasophilsIgEandanti-IgEEosinophilsMechanismsofairwayremodelinginasthmaAllergy-relatedgenes,JournalofAllergyandClinicalImmunologyVolume123,Issue3,March2009,Pages569-574,过敏性哮喘研究进展,NEnglJMed.2009Mar5;360(10):1002-14,哮喘的治疗策略,激素仍然是主要的治疗手段。,三、环境介导的呼吸道疾病,COPD、囊性纤维化、间质性肺病、ARDS和哮喘等疾病的炎症过程，都可能被空气污染物激活。,Upto70percentoffirstrespondersareillasaresultof9/11contamination.ThenumberofseriouslyillNewYorkerscouldclimbto300,000inthenearfuture.About70,000NewYorkerssofarhavelistedthemselveswiththeWorldTradeCenterHealthRegistry.,GroundZero,四.肺的血管性疾病,肺循环的特点：一、血流阻力小、血压低。正常人肺动脉收缩压平均约2.93kPa（22mmHg），舒张压约1.07kPa（8mmHg），肺毛细血管平均压为0.93kPa（7mmHg）。由于肺毛细血管血压远低于血浆胶体渗透压，故肺无组织液生成。左心衰肺静脉高压肺水肿。二、血容量较大，而且变动范围大。正常肺约容纳450ml血液，其中绝大部分血液集中在静脉系统内，约占全身血量的9，故肺循环血管起贮血库作用。当机体失血时，肺血管收缩，血管容积减小，将部分血液送入体循环，以补充循环血量。由于肺组织和肺血管的可扩张性大，故肺血容量的变动范围也大。用力呼气时，肺血容量可减至200ml左右，用力吸气时可增到1000ml；人体卧位时的肺血容量比立位和坐位要多400ml。,肺动脉高压（特发性）左心疾病相关肺动脉高压(静脉高压先出现）呼吸系统疾病和(或)低氧血症相关肺动脉高压慢性血栓和(或)栓塞性疾病相关肺动脉高压肺动脉高压其它原因,慢性阻塞性肺疾病间质性肺疾病睡眠呼吸障碍肺泡低通气综合征慢性高原病新生儿肺病肺泡-毛细血管发育不良,肺动脉高压分类,国际呼吸杂志,2007,(15)：1188-1192,肺源性心脏病,治疗策略：避免刺激因素，稀释血液，扩张血管,五、慢性阻塞性肺疾患（COPD）与呼吸衰竭,COPDisnowknownasadiseasestatecharacterisedbyairflowlimitationthatisnotfullyreversible.,行业协会推荐以一秒钟用力呼气量的下降作为判断COPD的主要指标，因此，COPD被认为是一种以无法完全恢复的通气受限为特征的疾病状态。,稳定性COPD的呼吸衰竭：粘膜分泌过量，纤毛功能障碍，气流受限，充气过度，气体交换异常，肺动脉高压，全身性的变化。,COPD急性发作（COPDExacerbations）时的呼吸衰竭,COPD急性发作：COPD病人情况的持续恶化表现：痰多，浓痰，呼吸困难加剧发作频率：一般每年2-3次，戒烟后会减少检查：一秒钟用力呼气量急剧下降最大呼气流量减少恢复：缓慢Forcedexpiratoryvolumeinthefirstsecond(FEV1)，Peakexpiratoryflow(PEF),COPD急性发作（COPDExacerbations）,COPD急性发作的原因：感染：细菌，病毒，呼吸道菌群的变异空气污染：臭氧，微粒，二氧化硫（氮）胃食道返流（吸入性）约1/3为无病因证据的发作：与心肌缺血，心功障碍，肺栓塞气胸，肺叶膨胀不全，肿瘤,血气检查：低氧血症加重，高碳酸血症发生