个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用

个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用,王鹤尧教授、主任药师中国健康促进基金会个体化医学委员会临床用药安全专家委员会,一、个体化医学的国际进展二、中国的相关政策变化三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用,疗效好,疗效不好或无疗效,毒副反应,药物反应的个体差异,相同药物治疗的一组人群,基因?环境?,药物不良反应,药物效应,Wewouldntthinkofbuyingshoesinasinglesize我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋,Sowhyshouldwebesatisfiedwithone-size-fits-allmedicine?那为什么我们就满足于千人一方呢？,2001年时代封面特别报告未来的药物基于DNA的、惊人的新医药他们将改变你的生活,DiseasewithGeneticComponent,有遗传成因的疾病,确定遗传缺陷,用于临床诊断,可预防的医学,用遗传信息指导药物治疗,建立治疗方案,一、国际进展,WHO提出：21世纪人类的健康问题将逐渐步入“3P”医学时代，即预防（preventive）医学、预测（predictable）医学和个体化（personal）医疗。这一理念正迅速地成为医学现实。,2008年，美国FDA发布调查数据：1、调查了从1945-2005年FDA批准的1200个药品说明书。有121个药品说明书包含药物基因组学信息，其中69个涉及人基因组生物标记，52个涉及微生物基因组标记。FruehFW,etal.PharmacogenomicbiomarkerinformationindruglabelsapprovedbytheUnitedStatesfoodanddrugadministration:prevalenceofrelateddruguse.Pharmacotherapy.2008Aug;28(8):992-8.OfficeofClinicalPharmacology,OfficeofTranslationalScience,CenterforDrugEvaluationandResearch,FDA,Numberofdrugsthatwereapprovedwithpharmacogenomicinformationintheirdruglabelsduringeach10-yearperiodfrom19452005.121drugswereapprovedthathavegenomicbiomarkerinformationincurrentproductlabeling.,2、调查了2006年全美国3600万份患者的用药记录，其中880万份(24.3%)患者使用了说明书中有人基因组生物标记信息的药物。,PrevalenceofUseofRequiredorRecommendedPharmacogenomicTestsinDrugLabels(2006),在FDA审批的药品说明书中,可将基因组生物标志分为以下几类：与药物疗效相关与风险评估相关指导给药剂量与药物的敏感性和耐受性相关与药物靶点的多态性相关,_,至2011年12月，美国FDA已批准了有约180个需要基因信息指导才能准确治疗的药物,临床药物基因组学和个体化医学时代已经来临,18,国际发展现状,日本的个体化医疗计划PersonalizedMedicineProject,瑞典的群体前瞻性研究计划Population-basedProspectiveStudy,美国的共享计划SharingPlan,目的：1、建立高质量的符合研究工作需要的生物资源库2、特定人群的疾病分子分型3、重大疾病的个体化诊疗，包括个体化药物治疗,二、中国的相关政策变化(1)健康中国2020的目标,20,提高诊治效果,降低医疗费用,疾病防治重点转移,向个体化防治转移,总体部署上“点”、“面”结合。力争在上述疾病分型或个体化治疗的某些“点”上实现突破，发挥示范和带动作用；以标准化临床资源库的建设为主要内容，实现现代生物技术与临床相结合的“面”上的系统部署，为全面开创我国分子医学新时代奠定良好基础。,丰富的临床资源,基因组等技术平台,总体思路,21,1,2,3,建立重大疾病临床标本库和资料库以及临床试验网络,研究开发针对可干预的疾病的易感人群筛选、临床前期或早期病人诊断和与指导个体化治疗相关的特异性分子标记物,研究和制定可用于指导临床实践的规范化、个性化和综合治疗关键技术与方案,主要研究内容,（3）2008年3月卫生部下发的医疗机构临床检验项目，基于药物相关基因分析的个体化临床药学服务，已可以开展,（4）已纳入全国医疗服务价格项目规范(2012版)2012年1月，卫生部卫生发展研究中心下发的全国医疗服务价格项目规范(2012版)，更加详细地增加了医院可开展用药相关基因检测的项目。此规范将于2012年正式发布。,北京市医保甲类收费项目：脱氧核糖核酸（DNA）序列测定：500元/例,三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用1、华法林,2007年8月16日，美国FDA宣布批准warfarin说明书的修改。,华法林(warfarin)是香豆素类口服抗凝药,多用于人工瓣膜置换、静脉血栓(肺栓塞)、房颤等的口服抗凝治疗。每年在美国新增200万患者使用每年在中国新增400万患者使用,其抗凝效果常以PT/INR为监测指标。PT(prothrombintime)凝血酶原时间INR(internationalnormalizedratio)国际标准化比率WarfarindosingistypicallyadjustedtomaintaintheINRat2.50.5andat3.00.5forhigherriskpatients.,1、PT/INR达稳态前，每天测PT。2、PT/INR达稳态后，间隔1-4周测PT。,HowtomonitorPT/INRindemandedrange?,起始剂量：2to5mgperday维持剂量：多数为2to10mgdaily.,Howtoadjustwarfarinsdosage?,ItsdifficulttokeepPT/INRindemandedrange,通常情况下，患者在治疗过程中，只有33%-64%的时间达标.加强监护时，达标时间可达56%-93%与剂量直接相关的ADR发生率为639%,非遗传性因素，如年龄、身高、体重及用药史，可预测30%的华法林剂量个体差异还有什么因素影响华法林的个体差异呢？,Itsdifficulttoadjustwarfarinsdosage.,A、华法林的靶点,MechanismofWarfarinAction,1639GA（BtypeorAtype)HaplotypesgroupAsegregatewithalow-dosewarfarinphenotype(mean3mg/day),HaplotypesgroupBsegregatewithahigh-dosephenotype(mean7mg/day).,VKORC1:thetargetofwarfarin,Severalgroupshavenowidentifiedpatientswithvaryingdegreesofwarfarinresistancewhocarrynon-synonymousmutationsinonecopyofthegenethatencodesvitaminKepoxidereductasecomplex1(VKORC1),InCaucasianandAsianpopulations,VKORC1genotypepredicts25%ofthevariabilityinwarfarindose.,VKORC1:thetargetofwarfarin,RoleofCYP2C9,B、华法林的代谢,MechanismofWarfarinElimination:RoleofCYP2C9,Noactive,MechanismofWarfarinElimination:RoleofCYP2C9,InextensivelystudiedCaucasianpopulations,CYP2C9genotypepredicts10%ofthevariabilityinwarfarindose.,MechanismofWarfarinElimination:RoleofCYP2C9,维持剂量,Research7:,三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用2、糖皮质激素,吸入性糖皮质激素是一线治疗药，但仍有15-20%的患者无效。,关于吸入性糖皮质激素药效相关的基因极复杂，但CRHR1（corticotropin-releasinghormonereceptor1）基因引起很大关注。,HomozygozityfortheGAThaplotype(frequency27%)wasassociatedwithgreaterimprovementinFEV1afterICStreatment.,ThePharmacogenomicsJournaladvanceonlinepublication29May2012;doi:10.1038/tpj.2012.15PredictinginhaledcorticosteroidresponseinasthmawithtwoassociatedSNPs,rs1876828inCRHR1rs37973inGLCCI1,ThesefindingsshowthattwogeneticvariantscanbecombinedintoapredictivetestthatachievessimilaraccuracyandsuperiorreplicabilitycomparedwithsingleSNPpredictors.,平均而言，吸入性糖皮质激素对骨骼的影响小，但仍有个体差异。其副作用的风险因素逐渐明晰。,PAI-14G/5G：4G高风险，5G低风险ABCB1C3435T：C高风险，T低风险测基因，主要判断口服及注射给药的风险。给出用药建议,1、剂量,2、风险基因,风险度风险高：PAI-1及ABCB1均为高风险，即两个高风险，则风险度高。需高度关注骨骼反应，同时配伍用双膦酸盐。降低激素剂量并换用其他药物。风险度中等：PAI-1及ABCB1中，有一个高风险，则风险度中等，需要关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双磷酸盐。风险度低：PAI-1及ABCB1均为低风险，则风险度低。但仍需关注骨骼反应，一旦有不良反应征象，即配伍用双磷酸盐。,糖皮质激素致股骨头坏死副作用的预防性治疗分子量250-320Da的双膦酸盐，可以容易到达骨腔隙小管系统，保护成骨细胞，抑制糖皮质激素诱导的凋亡【1】。依替膦酸二钠分子量：250Da唑来膦酸（择泰）分子量：290Da,RobertS.Glucocorticoid-inducedosteonecrosis.Endocrine2011.DOI10,1007/s12020-011-9580-0,三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用3、受体激动剂,与SABA和LABA作用相关的基因，研究最多的是2-adrenergicreceptor,ARDB2的Arg16Gly。,SABA：沙丁胺醇气雾剂（万托林）,LABA：即使在与ICS联用时，治疗哮喘的疗效依然有个体差异，主要体现在ARDB2基因型差异：B16Arg/Arg基因型的患者，肺功能下降，哮喘恶化。Gly/Gly基因型患者，效果较好。NationalHeart,LungandBloodinstitutesAsthmaClinicalResearchNetwork,2006,三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用4、噻托溴铵粉吸入剂（思力华）,FDALabel-tiotropium,CYP2D6Tiotropiumisaninhaledlong-acting,antimuscarinicagentforthetreatmentofCOPD.AlthoughmostlyexcretedunchangeditmayinsomepartbemetabolizedbyCYP2D6andCYP3A4.TheFDArecommends,butdoesnotrequire,genetictestingpriortoinitiatingorreinitiatingtreatmentwithTiotropium.,(2-adrenergicreceptor,ARDB2),研究显示，严重哮喘患者，常规治疗，联用思力华，30%的患者肺功能明显改善。思力华效果与ARDB2基因Arg16Gly有关。,三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用5、白三烯受体拮抗剂(LTRA）,白三烯C4合成酶基因启动子A-444C突变，LTRA肺功能改善更好；减少孟鲁司特治疗时的哮喘恶化事件76%。,三、个体化医学在呼吸系统疾病领域的应用6、戒烟,戒烟是COPD治疗中的重要因素。在COPD的全基因组研究中，发现了两个重要的SNP位点-nicotinicacetylcholinereceptor3/5locus(CHRNA3/5)与尼古丁