6 凯素Abraxane--原研白蛋白紫杉醇的纳米递药系统与作用机制-190809

凯素Abraxane-原研白蛋白紫杉醇的纳米递药系统与作用机制,传统溶剂型紫杉类药物存在诸多弊端,溶剂形成胶束包裹住紫杉醇：改变生物利用度2非线性药代动力学1,溶剂自身的毒性反应：严重的过敏反应2红细胞聚集，白细胞形状改变3神经轴突变性和脱髓鞘反应，延迟神经病变持续时间2高脂血症3,使用前须常规预处理等溶剂可使增塑剂滤出，需要特殊输液器4输液时间延长，紫杉醇3小时以上5,降低疗效,使用不便,增加毒性,紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的有毒溶剂：CrEL(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇吐温80(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛,1.SparreboomAetalClinCancerRes.2005;1111:4136-4143.2.HenningssonA.ClinPharmacokinet.2003;42(7):665-85.3.GelderblomH,etal.EurJCancer.2001Sep;37(13):1590-8.4.KimYW,etal.Biomolecules16,61-68.5.泰素说明书.,新型纳米递药系统,独特的作用机制,优异的药代动力学,Nab-紫杉醇紫杉醇的革命性突破！,Nab-紫杉醇，一种通过白蛋白纳米颗粒运输的紫杉醇复合物,白蛋白紫杉醇纳米颗粒平均大小130纳米1,2白蛋白紫杉醇是一种新型的的纳米技术药物白蛋白紫杉醇在临床剂量范围内药代动力学呈线性特点3，即调整剂量可预测药物暴露强度,1.DesaiN,etal.Chapter6NanoparticleAlbumin-BoundPaclitaxel(Abraxane).2.KratzF.JControlRelease.2008;132(3):171-183.3.IbrahimNK,etal.ClinCancerRes.2002;8(5):1038-1044.,Nab-紫杉醇以白蛋白与紫杉醇结合的形式，约95%在体内运输，大大改善生物利用度,GardnerER,etal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.DesaiN,etal.Chapter6NanoparticleAlbumin-BoundPaclitaxel(Abraxane).,紫杉醇,蓖麻油溶剂胶束,传统溶剂型紫杉醇注射后，游离紫杉醇约2%，剩余紫杉醇主要受困于蓖麻油胶束中，限制了药物的生物利用度8,9,约95%在体内运输,游离紫杉醇约2%,更好的递药系统成分更安全，大大缩短注射时间,传统紫杉醇制剂,含高剂量的乙醇成分，短时间输注可导致神经毒性,有机溶剂(CrEL)引起骨髓抑制与给药时间相关,1mL溶液：含6mg紫杉醇，527mgCrEL，49.7%无水乙醇13小时输注的感觉神经毒性发生率高于24小时2,持续24小时输注发生严重的中性粒细胞减少的频率高于3小时输注2粘膜炎在24小时输注的发生率高于3小时输注的发生率2,白蛋白紫杉醇不含乙醇或有机溶剂，注射安全，时间大大缩短，30分钟即可3！,说明书推荐传统紫杉醇制剂给药时间需大于3小时1！,1.泰素说明书.2.WillamsC,etal.CochraneDatabaseSystRev.2014;(5):CD003911.doi:10.1002/14651858.CD003911.pub2.3.凯素说明书.,新型纳米递药系统,独特的作用机制,优异的药代动力学,Nab-紫杉醇紫杉醇的革命性突破！,Nab-紫杉醇具有独特的体内作用机制,1.DesaiN,etal.Chapter6NanoparticleAlbumin-BoundPaclitaxel(Abraxane).,Nab-紫杉醇通过白蛋白介导的胞吞转运机制穿过血管内皮细胞到达组织,环状糊精D(cycloD)能够破坏胞膜窖的形成，因此能够抑制白蛋白紫杉醇的向血管外（组织侧）转运传统紫杉醇的蓖麻油溶剂在临床相关的浓度能够抑制紫杉醇与白蛋白和内皮细胞的结合,DesaiN,etal.ClinCancerRes.2006;12(4):1317-1324.,Abraxane或溶剂型紫杉醇+/-环状糊精D,nab-Paclitaxel,Paclitaxel,nab-Paclitaxel+cyclodextrin,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,时间(小时,紫杉醇胞吞转运(容器下半部的Em527),AdaptedfromDesai,etal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324,withpermissionfromAACR.,单层血管内皮细胞,白蛋白可与多种细胞外基质蛋白结合Nab-紫杉醇在肿瘤组织中富集表现为“肿瘤靶向性”,已知有多种蛋白具有与白蛋白结合的能力，大部分为细胞外蛋白1,1.Gundryetal.ProteomicsClinAppl.2007;1(1):73-88.2.Schnitzeretal.JBiolChem.1994;269(8):6072-6082.3.Schnitzer.AmJPhysiol.1992;262(1Pt2):H246-H254.,时间(小时),紫杉醇(nCi/g),140,80,60,40,0.1,1,10,100,0.01,120,100,肿瘤中白蛋白结合型紫杉醇的曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的1.33倍(P.0001),nab-紫杉醇,传统溶剂型紫杉醇,白蛋白结合型紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为20mg/kg，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行,“肿瘤靶向性”带来更高的肿瘤组织暴露浓度,Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.,荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴露剂量比传统溶剂型紫杉醇高出33%,新型纳米递药系统,独特的作用机制,优异的药代动力学,Nab-紫杉醇紫杉醇的革命性突破！,与传统紫杉醇相比，nab-紫杉醇药代动力学更优(达峰更快，暴露量更高）,Nab-P的溶解速度更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早，更快分布到组织Nab-P的游离紫杉醇浓度约为传统紫杉醇对的10倍（1284vs122ng/ml，P0.0000001），AUC约为3倍（969vs361h，P=0.002）,1.GarderER,etal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.,起始注射后时间(小时),平均紫杉醇浓度(ng/mLSE)1,为何同是紫杉醇，只是载体不同，却带来完全不同的药代动力学数据？,Nab-紫杉醇比普通紫杉醇的组织穿透力更强、更快,aFolddifferenceswerecalculated.1.ChenN,etal.ClinPharmacol.2014;54(10):1097-1107.2.JoergerM,etal.ClinCancerRes.2006;12:2150-2157.,Nab-紫杉醇组织穿透力更强，是传统紫杉醇的9倍a,V2(L),VMTR(mg/h),饱和分布(Transporter-Driven),Nab-紫杉醇组织分布速度更快，是传统紫杉醇的2倍a,荟萃分析结论（一）：,饱和分布(Transporter-Driven),1.ChenN,etal.ClinPharmacol.2014;54(10):1097-1107.2.JoergerM,etal.ClinCancerRes.2006;12:2150-2157.,VMTR(mg/h),VMEL(mg/h),nab-紫杉醇1,紫杉醇2,Nab-紫杉醇的组织分布速度是自身清除速度的40倍a,Nab-紫杉醇可快速分布至组织，而缓慢清除,饱和分布(Transporter-Driven),饱和清除(Transporter-Driven),VMTR：外周室的分布速度VMEL：从中央室被清除的速度,荟萃分析结论（二）：,动物实验再次直观证实：nab-紫杉醇在肿瘤组织中的穿透力最强，更早分布,同等浓度的紫杉醇溶液“微注射”到肿瘤组织中，不同时间的组织分布范围,1.ChenN,etal.CancerChemotherPharmacol.2015;Oct;76(4):699-712,总结,新型纳米递药系统Nab-紫杉醇，一种通过白蛋白纳米颗粒运输的紫杉醇复合物，约95%在体内运输，大大改善生物利用度Nab-紫杉醇递药系统成分更安全，较传统紫杉醇大大减少输注时间独特的药物机制Na