作业：心脏疾病药物和血脂调节药

第14章心脏疾病药物和血脂调节药,强心药物,抗心律失常药物,抗心绞痛药物,血脂调节药,一强心药物,强心药为可以加强心肌收缩力的药物，又称为正性肌力药。可分为如下四类：抑制膜结合的Na、K-ATP酶活性的强心苷；-受体激动剂；磷酸二酯酶抑制剂；加强肌纤维丝对Ca的敏感性钙敏化药。,1.强心苷类,强心苷类药物对心肌收缩力较强，目前仍是治疗心衰的重要药物。主要品种有洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K以及铃兰毒苷。,强心苷类药物结构特点：由糖苷基和配糖基两部分组成，环A-B和C-D之间为顺式稠合，环B-C之间为反式稠合。C-10和C-13两个角甲基与3位羟基均为:-构型。14位的-羟基通常为游离。17位内酯环也是特征之一，植物来源强心苷类化合物内酯环为五元环，动物来源强心苷则为六元环。,五元环的，-不饱和内酯称为卡烯内酯，含两个双键的六元酯环化合物称为蟾二烯羟酸内酯。C17位上的内酯环构型对其活性也有影响，-构型活性降低；双键被饱和，活性降低。强心苷的糖多连接在3位的羟基上，多为D-葡萄糖、D-洋地黄毒糖、L-鼠李糖和D-加拿大麻糖。,糖的连接方式多为-1,4-苷键，有些糖以乙酰化的形式出现，苷的脂溶性改变，对药物代谢动力学的影响很大。将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大，易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，苷元不能作为治疗药物。,地高辛,化学名称为：3-O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基氧代-12，14-二羟基-5-心甾-20（22）烯内酯。,理化性质：白色透明结晶性粉末，味苦，难溶于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。用途：临床上主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利。,2.-受体激动剂类,临床上治疗心衰使用的肾上腺素1-受体激动剂为多巴胺衍生物。这些衍生物保持了强心作用并且对心率、动脉收缩及心律失常的影响较小。多巴酚丁胺为此类药物的代表，它为心脏1-受体选择性激动剂，用于治疗心衰。,非多巴胺衍生物的-受体激动剂，主要有扎莫特罗和普瑞特洛。普瑞特洛是选择性的心脏1-受体激动剂，对肺与血管的2-受体则无明显兴奋作用，用于治疗伴有心肌梗塞的心力衰竭的治疗。,3.磷酸二酯酶抑制剂,磷酸二酯酶抑制剂与强心苷类作用靶点不同。通过抑制PDE-的活性，明显减少心肌细胞cAMP的降解而提高cAMP含量。,此类药物中米力农是氨力农的同系物，对PDE-选择性更高，强心活性为氨力农的1020倍，不良反应很少，且口服有效。依洛昔酮是咪唑酮类衍生物，为PDE-强效选择性抑制剂。匹罗昔酮为依洛昔酮的类似物，但作用强510倍。,二抗心律失常药物,1、抗心律失常药物的作用机理抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征，其途径主要有以下四种：,（1）降低自律性；（2）减少后除极与触发活动；（3）改变膜反应性而改变传导性；（4）改变有效不应期及动作电位时程减少折返。,2.抗心律失常药的分类,通常依VaughaWilliams法，将抗心律失常药分为四类：I类为钠通道阻滞剂，I类还可进一步分为IA、IB、IC三类；类为-受体阻断剂；III类为延长动作电位时程药物；类为钙拮抗剂。,（1）IA类抗心律失常药物,奎尼丁是此类药物中最早被发现并应用于临床的；普鲁卡因胺作用与奎尼丁相似，但更为安全，既可口服也可注射给药；丙吡胺为广谱抗心律失常药，其作用和用途与奎尼丁相似，对某些奎尼丁无效的病例亦有效，副作用小，故认为可以代替奎尼丁和普鲁卡因酰胺。,西苯唑啉既可口服，又可注射，疗效准确，副作用少，优于奎尼丁和普鲁卡因酰胺。吡美诺为近年来开发的较好的IA类抗心律失常药，抗心律失常谱宽，安全范围大，不良反应少。,奎尼丁化学名为(9S)-6-甲氧基辛可宁-9-醇。,手性：含有4个手性碳，奎尼丁(8R，9S)是右旋体。有碱性：叔氮原子碱性较强，其游离碱的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸盐水溶液的pH6.06.8。用途：临床主要用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏。,盐酸普鲁卡因胺,（2）IB类抗心律失常药物,属于IB类抗心律失常药物主要有利多卡因、美西律、妥卡胺和苯妥英，前三种药物即是钠通道阻滞剂，也是局部麻醉药。临床上可以治疗各种室性心律失常。利多卡因是一个安全有效的药物，口服后很快被肝脏破坏，故一般经静脉给药。,苯妥英能抑制洋地黄中毒时所出现的触发活动，并可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞，是洋地黄中毒而致心律失常的首选药物。,（3）IC类抗心律失常药物,IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响。其代表药物为氟卡尼具有Ic类药物的共同特点，氟卡尼具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不应期，消失室性早博的效率很强。,普罗帕酮对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，由于结构中含有-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的-受体阻滞活性，并还具有钙拮抗活性。,莫雷西嗪是一新的抗心律失常药物，用于治疗房性和室性早搏，阵发性心动过速，心房颤动或扑动。,醋酸氟卡尼,化学名为()N-(2-哌啶基甲基)-2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺。,推荐合成路线,手性：有两个光学异构体，用途：为广谱的抗心律失常药，有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用，用于抑制和控制室和室上心律失常，而对房性心律过速也是有效的。,副作用：该类药物也有相当严重的致心律失常作用，大规模实验调查发现氟卡尼可明显增加心肌梗阻病人的死亡率。,普罗帕酮,化学名为1-2-2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基苯基-3-苯基-1-丙酮。,作用机理,本品可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用。由于结构中含有-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的-阻滞活性并还具有钙拮抗活性。,手性：具有两个对映的旋光异构体（R）和（S），在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选择性差异。,两者均具有钠通道阻滞作用，但（S）型异构体的-受体阻断作用是（R）型异构体的100倍。,普罗帕酮的合成路线,体内代谢：肝内迅速代谢，代谢产物为5-羟基普罗帕酮和N-去丙基普罗帕酮，二者均有抗心律失常作用。,用途：在临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等。,（4）钾通道阻断剂:钾通道阻断剂也被称为类抗心律失常药物，它可产生APD延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。,胺碘酮为其代表药物，临床上使用的同类药物还有溴苄铵、氯非铵，索他洛尔和N-乙酰普鲁卡因胺等。,胺碘酮,化学名为(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐。,理化性质：类白色或淡黄色结晶粉末，易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，几乎不溶于水，pKa6.56，mp.156158。,体内代谢：主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似的药理作用。,用途：为广谱抗心律失常药物。另外对、受体也有非竞争性阻断作用。对钠、钙通道均有一定阻滞作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。,副作用：长期使用本品会导致皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着。能引起甲状腺功能紊乱等。,（5）类-受体阻断剂和类钙离子拮抗剂,-受体阻断剂具有较好的抗心律失常作用，约占所有抗心律失常药物数目的一半，为抗心律失常的重要药物。这类药物还有良好的抗高血压和抗心绞痛作用。,许多钙离子拮抗剂是抗心律失常药的良药，临床上常用的是维拉帕米，地尔硫卓和苄普地尔。,（三）抗心绞痛药物,抗心绞痛药物可分为三类：硝酸酯及亚硝酸酯类；钙拮抗剂；受体阻断剂及其他类型抗心绞痛药物。,1.硝酸酯及亚硝酸酯类,这类药物治疗心绞痛已有一百多年，尽管随着钙拮抗剂和受体阻断剂的发展，使心绞痛的治疗有了更多的选择，但硝酸酯及亚硝酸酯类仍为治疗心绞痛的可靠药物。,本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯，在临床上使用的已超过10种。,目前临床上使用的此类药物主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯及其代谢产物单硝酸异山梨醇酯以及甘露六硝酯，还有吗多明和硝普钠等。,作用机制：硝酸酯类药物进入体内后可通过生物转化形成一氧化氮(NO)。,NO作用具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物磷酸化状态的改变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化，松弛血管平滑肌。,硝酸酯类药物连续用药后会出现耐受性，可能与“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关。若在使用硝酸酯类药物的同时，给予保护体内硫醇类的化合物1，4-二巯基-2，3-丁二醇，不易产生耐药性。,硝酸甘油,化学名为1，2，3-丙三醇三硝酸酯。,本品舌下含服能通过口腔粘膜迅速吸收，直接进入人体循环可避免首过效应，舌下含服后血药浓度很快达峰，12min起效，半衰期约为4.2min。用途：松弛血管平滑肌，扩张静脉与冠状动脉，临床用于治疗心绞痛。,硝酸异山梨酯,化学名为1,4,3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯；又名硝异梨醇，消心痛。,体内代谢：进入人体后很快被代谢为2-单硝酸异山梨醇酯和5-硝酸异山梨醇酯，均具有抗心绞痛活性。5-单硝酸异山梨醇酯已被开发为临床用药，名为单硝酸异山梨酯，水溶性增大，副作用降低。临床用途具有冠脉扩张作用，临床用于治疗心绞痛，冠状循环功能不全，心肌梗塞等的预防，为长效抗心绞痛药。,钙拮抗剂,2.硝苯定,（四）血脂调节药,1.血脂的化学和生物化学血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油酯、磷酯等组成。,（1）胆固醇的合成和降解,胆固醇的合成：1、以乙酰辅酶A为起始原料，先生成羟甲戊二酰辅酶A；2、在羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶催化下，硫酯还原为伯羟基，生成甲羟戊酸。这是胆固醇生物合成的第一控制环节。,3、第二阶段为由六个异戊烯基焦磷酸酯合成鲨烯。4、第三阶段由鲨烯环合得到羊毛甾醇，最后由羊毛甾醇转换到胆固醇。,胆固醇的代谢：在体内有两种代谢途径，一种为代谢形成各种内源性甾体激素，另外一种为代谢形成胆酸和其盐。,2甘油三酯和磷酸酯的合成和降解,甘油三酯由3-甘油磷酸酯与脂肪酸酰化的辅酶A作用而合成。当需要能量时，甘油三酯被酯酶水解，释放游离的脂肪酸，此酸经氧化、柠檬酸循环和氧化磷酸化释放能量。,磷酸酯或磷酸甘油酯构成细胞膜和生成第二信使的重要物质，是合成前列腺素而储藏脂肪酸的化合物，也是合成甘油三酯的中间体。其中磷酰胆碱酯和磷酰己醇酯为代表之一。,（3）脂蛋白的分类及相互关系,乳糜微粒(CM)：脂蛋白体积最大，甘油三酯(86%94%)、少量的胆固醇(0.5%1%)、胆固醇酯(1%3%)、磷酯(3%8%)和及少量载脂蛋白。,极低密度脂蛋白(VLDL)：5565的甘油三酯、68胆固醇，1214胆固醇酯，1218磷酯及510载脂蛋白组成。,中等密度脂蛋白（IDL）是介于VLDL和LDL之间的脂蛋白。,低密度脂蛋白(LDL)：510的胆固醇、3540的胆固醇酯、2025的磷、812的甘油三酯及2024载脂蛋白。,外源性和内原性脂质转运代谢途径,2.血脂调节药物,调血脂药物可分为：降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物，包括：胆汁酸结合树脂、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以及植物固醇类；降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括：苯氧乙酸酯类、烟酸类。,（1）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物,1）胆汁酸螯合剂考来酰胺和考来替泊，为碱性阳离子交换树脂，不溶于水、不易被消化酶破坏，口服不吸收。在肠道与胆汁酸阴离子形成络合物随粪便排出，能使肝胆固醇水平下降。考来酰胺：由聚苯乙烯和少量的二乙烯基苯交联剂的聚合物，其分子量约为1,000,000，分子中含有大量季铵官能团，可与阴离子结合。考来替泊：为由四乙撑基戊胺与环氧氯丙烷缩合的聚合物，其分子中含有仲胺和季铵官能团可与阴离子结合。pKa值均在910.5，可在肠道中以离子形式存在。,2）羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂现在临床上使用的HMG-CoA还原酶抑制剂主要有6个，根据化学来源可分为天然和人工合成两类。天然的HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀。,人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂：氟伐他汀钠、阿伐他汀钠、西伐他汀钠、罗苏伐他汀。其中西伐他汀虽降血脂作用较好，但由于毒副作用而从市场上撤回。罗苏伐他汀在抑制胆固醇的合成方面是所有他汀类药物中最强的。,环A部分：十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环己烷基取代则活性降低10000倍。酯侧链的立体化学对活性影响不大，若酯转换为醚则活性降低。在2位引入甲基可增加活性。当R1为-羟基时可增加亲水性，对某些细胞显专属性,环B部分：W、X、Y可以为碳或氮，n或为零或为1。4-氟苯基与中心芳环不能共平面。当R为芳烃时比R为烷烃时的亲脂性和抑制活性高。,洛伐他汀,化学名为1S-1(R*)，3，7，8(2S*，4S*)8-2-甲基丁酸1，2，3，7，8a-六氢-3，7-二甲基-8-2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基-1-萘酯。,体内代谢：在体内水解为羟基酸衍生物，成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂。主要活性代谢物是洛伐他汀开环羟基酸和3-羟基、3-亚甲基及3-羟基甲基衍生物，活性比洛伐他汀略低。代谢物都存在内酯环结构和羟基酸结构两种形式。用途：HMG-CoA还原酶抑制剂，降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应。,氟伐他汀,化学名为()(3R*,5S*,6E)-7-3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)吲哚2-基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠盐。,（2）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物,1）苯氧乙酸类药物氯贝丁酯为在临床上使用最广泛的苯氧乙酸类药物。氯贝丁酯为前药，在体内转化为氯贝丁酸而产生作用。,氯贝丁酯类似前药双贝特，体内代谢物为对氯苯氧异丁酸的丙二醇单酯，作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯。对氯贝丁酯的结构修饰得到环丙贝特活性较氯贝丁酯强，副作用极小。普拉贝脲是氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物，降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。普拉贝脲是氯贝酸和吗啉甲基