从普通肝素到磺达肝癸钠肝素类抗凝药物研发历程PPT课件

从普通肝素到磺达肝癸钠肝素类抗凝药物研发历程,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs,redbloodcells.,血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应,正常内皮细胞有强烈抑血作用,内皮损伤诱发血栓形成示意图,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428,典型血管的剪切率,动脉血栓形成,高流速、高度依赖血小板,动脉,TM,PGI2,预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗,静脉系统血栓形成,静脉,TM,PGI2,预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主,低流速对血小板依赖程度很低,血栓的类型,动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主,普通肝素的发现,2000万人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年WilliamHenryHowell.,肝素的制备,Combine5,000estines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.,Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.,CourtesyofNeilKleiman,肝素的首次临床应用,1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wrightspatientimprovedintwoweeks.1960,Dr.Wrightreceived素有“美国诺贝尔奖”之称的美国亚伯雷斯克奖fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants,肝素作用机制的研究历程,1968-73肝素通过AT发挥作用（肝素纯化凝血瀑布）1976只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,XIa,XIIa,IXa,VIIa-III,抗凝血酶III(AT),IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性血栓途径,自身血栓途径,肝素通过AT发挥抗凝作用,肝素,只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%),切碎普通肝素,UFH,LMWH,高亲和力结构,物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶,不同长度肝素分子的抗Xa与抗IIa活性,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xaactivity,Anti-IIaactivity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),肝素作用机制的研究历程,1968-73肝素通过AT发挥作用1976只有部分肝素与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明（85年、95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,低分子肝素的制备方法,低分子肝素制备方法速避凝亚硝酸解聚法达特肝素亚硝酸解聚法依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚,普通肝素、低分子肝素抗Xa与抗IIa活性,普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性,低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性,肝素作用机制的研究历程,1968-73肝素通过AT发挥作用1976肝素只有部分与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明（85年95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,六糖,五糖,八糖,人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列,1983-8475个步骤人工合成戊糖,人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠,1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年开始临床研究,肝素、磺达肝癸钠抗Xa与抗IIa活性,普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性,戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性,肝素低分子肝素磺达肝癸钠,普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以,肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理,免疫球蛋白G抗体(IgG),肝素,血小板因子4(PF4),WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-7,免疫复合物与血小板Fc受体结合,血小板减少症血栓,免疫复合物(PF4-肝素-IgG),血小板激活血小板聚集凝血系统激活,肝素低分子肝素磺达肝癸钠,普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要根据体重调整需要需要不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h鱼精蛋白中和可以部分不可以,Lormeau74:14747,在治疗剂量，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性相关；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用呈“饱和效应”，这可能和体内ATIII得到充分利用有关,磺达肝癸钠浓度(g/mL),抑制凝血酶产生率(%),治疗剂量范围,磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽,肝素低分子肝素磺达肝癸钠,普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要根据体重调整需要需要不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h鱼精蛋白中和可以部分不可以,磺达肝癸钠的临床循证过程,治疗VTE,治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE,预防VTE,骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO,治疗ACS,治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6,50000例患者,Ephesus试验N=1817,Pentathlon2000试验N=1584,Penthifra试验N=1250,Pentamaks试验N=724,总的比值比下降,比值比下降百分比,磺达肝癸钠更好,依诺肝素更好,-100,-80,-60,-40,-20,20,0,40,60,80,100,58.5%,28.1%,61.6%,63.1%,55.3%,P=0.0000001,近端深静脉血栓总的比值比下降=57.4%可信限：72.3-35.6;,磺达肝癸钠与依诺肝素在预防深静脉血栓时总体疗效的比较：荟萃分析,Turpieet.al.ArchInternMed2002:162:1833-40,磺达肝癸钠显著减少骨科大手术后DVT/PE的发生,使用安卓的患者症状性DVT/PE的发生率显著低于其它药物观察到的出血发生率：安卓1.5%，LMWH1.5%(p=NS），UFH4.2%(p0.05)观察到的住院病人全因死亡率：安卓为0.6%，显著低于LMWH1.1%(p0.001)和UFH2.2%(p50000例患者,NSTEACS患者，胸部不适60岁，ST段，心肌坏死标志物,磺达肝癸钠,OASIS5研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,随机分组,依诺肝素,1mg/kgsc每日2次,主要终点：,疗效：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI),安全性：,第9天严重出血,风险获益：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血,次要终点：,在30天和6个月分别观察上面每一组分,假设：,首先检验非劣效性，然后检验优效性,结果,PCI6h，IVUFH,同时用IIb/IIIa抑制剂65U/kg,不用IIb/IIIa抑制剂100U/kg,PCI6h：IV磺达肝癸钠2.5mg同时用,:,以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制剂,排除,年龄21岁,存在任何依诺肝素禁忌,出血性卒中3mg/dL/265,umol,/L,N=20,078,2.5mgsc每日1次,死亡/心梗/顽固性缺血：第9天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,依诺肝素,磺达肝癸钠,风险比1.0195%CI0.90-1.13,严重出血：第9天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比0.5395%CI0.45-0.62p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,出血发生率：第9天,严重出血：第30天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比0.6395%CI0.55-0.73p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,死亡：第30天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比0.8395%CI0.71-0.97p=0.022,依诺肝素,磺达肝素,6个月时的死亡,天数,累计风险比,0.0,0.02,0.04,0.06,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,风险比0.8995%CI0.79-0.99p=0.037,依诺肝素,磺达肝癸钠,死亡或心梗：6个月,天数,累计风险比,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,风险比0.9195%CI0.84-0.99p=0.036,依诺肝素,磺达肝癸钠,OASIS5研究显示9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降,180天时死亡例数,OASIS5Investigators.NEnglJMed2006,研究期间接受PCI手术并发症,OASIS8,Objective:comparethesafetyoftwodifferentdoseregimensofUFHduringaPCIprocedureinpatientswithUA/NSTEMIwhohavebeeninitiallytreatedwithfondaparinuxEndpointsCompositeofmajorbleeding,minorbleedingormajorvascularaccesssitecomplicationsCompositeofmajorbleedingwithdeath,MIortargetvesselrevascularisationDesignFondatreatedpatientswillreceiveoneoftwoUFHdosesatleast1minpriortoPCIStandarddoseUFH:Experimental85U/kgboluswithadditionalbolus(2,000U-4,000U)ifneededLowDoseUFH:Experimental-50U/kgbolusTimelineEstimatedEnrollment:4000StudyStartDate:February2009EstimatedStudyCompletionDate:January2010,OASIS-5结论,与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸