帕金森病治疗.ppt

1,帕金森病治疗,2,药物治疗保护性治疗外科治疗生活上护理其它治疗,3,一药物治疗,4,PD药物治疗的原则和目标,国内和欧美指南均公认的原则,长期服药，相对控制症状终生性，对症治疗，治疗后症状改善程度依次为：肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍姿势反射最小剂量，最佳效果“剂量滴定原则”以最小的剂量达到最佳的效果强调“细水长流，不求全效”权衡利弊，联合用药，强调个体化,5,PD药物治疗的原则和目标,国内和欧美指南均公认的目标,PD治疗的总体目标延缓病情的进展、控制疾病的症状，从而维持和/或改善患者的生活质量（QOL）PD治疗的具体目标尽可能延长症状控制的年限，尽量减少药物的不良反应和并发症,6,抗PD药物的分类,多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索抗胆碱能制剂：盐酸苯海索金刚烷胺单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋（珂丹）新型抗PD药物：腺苷A2A受体拮抗剂：istradefylline苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺,7,抗PD药物的分类,神经保护性治疗药物多巴胺受体激动剂（如泰舒达）、MAO-B抑制剂、金刚烷胺症状性治疗药物：所有抗PD药物（以左旋多巴为核心，其他类型药物为辅佐）获得循证医学明确推荐的对早期病人单药治疗的药物：左旋多巴、多巴胺受体激动剂（如泰舒达）、MAO-B抑制剂辅酶Q10维生素E缺乏足够的循证医学依据证明其神经保护作用,8,年老患者（65岁）或有认知障碍患者,复方左旋多巴+COMT-I,复方左旋多巴,复方左旋多巴+COMT-I,年轻患者(65岁)且无认知功能障碍,DR激动剂,安坦(用于震颤为主的患者)金刚烷胺,DR激动剂/司来吉兰+复方左旋多巴COMT-I,手术治疗,司来吉兰,复方左旋多巴,图PD的治疗策略,抗PD药物选择的策略,9,药物治疗多巴胺替代疗法（左旋多巴制剂）,左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物-“金标准”,10,药物治疗多巴胺替代疗法（左旋多巴制剂）,机制：补充外源性多巴胺前体作用:对各期病人均有效,它对运动迟缓和肌僵直疗效好,对震颤也有效治疗原则：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化饭前或后1小时服用对中、晚期病人与其它药物合用,11,12,药物治疗多巴胺替代疗法,影响左旋多巴类药物在胃肠的吸收抗胆碱能药物延迟胃排空,即影响吸收抗酸剂、D2受体激动剂能加快胃排空，促进吸收高蛋白食物延迟胃排空，氨基酸干扰通过肠粘膜及BBB，即影响吸收故提出服用制酸剂中餐碳水物为主减少蛋白饮食，晚餐可增加蛋白质给药应在餐前半小时或餐后1-1.5小时，但餐前用药更好,13,药物治疗多巴胺替代疗法（左旋多巴制剂）,副作用：消化道症状体位性低血压、心律失常焦虑、错乱、幻觉,14,药物治疗多巴胺替代疗法（左旋多巴制剂）,副作用：运动波动(MotorFluctuations)疗效减退或剂末恶化开关现象僵住异动症(dyskinesia)关期肌张力不全(Early-morningdyskinesia)峰期舞蹈运动(Peak-dosedyskinesia)剂初和剂末异动(Onsetandend-of-dosedyskinesia),15,药物治疗多巴胺替代疗法,剂型：标准型美多巴（standard)：200mg左旋多巴+50mg苄丝肼（脱羧酶抑制剂）多巴胺缓释剂（HBS）息宁：200mg左旋多巴+50mg卡比多巴控释剂弥散性美多巴（Dispersible)美多芭快:左旋多巴+苄丝肼弥散型制剂美多巴HBS:美多巴的控释片帕金宁：200mg左旋多巴+50mg卡比多巴,16,药物治疗多巴胺替代疗法,控释片息宁(Sinemet)特点：减低血浆药物峰值浓度延长血浆药物浓度时间减少用药次数消除运动功能波动由于生物利用度比普通片低25，故其用量要比普通片多30左右。起效慢，如需起效快，则首剂初应用普通片。主要应用于运动波动、夜间运动障碍、晨僵,17,药物治疗多巴胺替代疗法,弥散型（Dispersible)美多巴的特点容易吞咽，食道通过性好，迅速通过胃部和吸收好起效快作用稳定更易于耐受与缓释型美多巴联合应用效果好,18,药物治疗多巴胺受体激动剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起运动障碍和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊等。,19,药物治疗多巴胺受体激动剂,选用多巴胺受体激动剂的理由特异性选择作用于突触后多巴胺受体延迟或减少用多巴类制剂减少用多巴而引起的副作用，不导致运动障碍合并症本身副作用不多，胃肠症状可用胃药吗丁啉对抗经过肠道和血脑屏障不会与蛋白质或氨基酸发生竞争有效半衰期长，可减少“关”的时间,20,药物治疗多巴胺受体激动剂,对黑质有神经保护作用,减少自由基，减轻多巴胺能神经元的损坏持续的突触后效应不受突触前多巴胺能末梢摧毁的影响不需在体内转化就可以发挥作用，因此不受黑质细胞持续减少的影响不需要DA合成酶的作用，故病程晚期也有用,21,药物治疗多巴胺受体激动剂,溴隐亭（Bromocriptine)作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。剂量及应用：2.5mg/片，0.625mgqd每隔35天增加0.625mg，治疗剂量2.5mg-5mgtid.副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状(幻觉）慎用：近期心梗、消化道溃疡、严重周围血管病,22,药物治疗多巴胺受体激动剂,泰舒达缓释片(Trastal)作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和边缘叶通路D3受体，改善病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元存活剂量与用量：每片50mg,单用50mgqd-tid；合用50mgqd-tid，最大量每日片效果：疗效肯定，对震颤效果好，运动减少、肌强直次之；减少多巴疗法的剂量及副作用副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降,23,从帕金森病药物治疗的现代理念看泰舒达的抗帕金森疗效,有效控制帕金森患者的各项症状同时提供神经保护作用着眼于临床药理学的CDS依据循证医学依据，减少MC,新形势新要求,24,REGAIN研究(多巴胺受体激动剂泰舒达缓释片早期单药治疗帕金森病的临床研究)研究总时间为期2年，治疗前6个月时的疗效观察国际、双盲、安慰剂对照研究，共有386名帕金森病患者参加研究评价泰舒达缓释片单药治疗新诊断的帕金森病患者疗效泰舒达用量从50mg/周开始，逐渐加量，到3个月时增加到150-250mg/天，个别患者可以增加到300mg/天6周后可以加用左旋多巴（L-dopa）3次/日治疗；每日服用剂量由主管医师决定,RascolO,DuboisB,CaldasAC,etal.EarlypiribedilmonotherapyofParkinsonsdisease:Aplannedseven-monthreportoftheREGAINstudy.MovDisord.2006Dec;21(12):2110-5,泰舒达缓释片单药治疗帕金森病疗效出色,25,明显改善运动迟缓、震颤和强直的一线治疗药物,RondotP,ZieglerM.JNeurol.1992;239:S28-S34.,泰舒达缓释片单药治疗改善帕金森病三大主要症状,N=11390天泰舒达缓释片200mg/天安慰剂对照治疗前泰舒达缓释片治疗后P0.001,2.01.51.00.50.0,D0,D90,D0,D90,D0,D90,运动迟缓,震颤,强直,平均严重程度积分（Websters量表）,-31%,-41%,-47%,*,*,*,26,CONTROL研究泰舒达缓释片和溴隐亭分别与左旋多巴早期联合治疗帕金森病的对照研究比较泰舒达缓释片(150mg/day)和溴隐亭(25mg/day)对帕金森病患者主要运动症状的疗效早期与左旋多巴联合治疗，疗程超过12个月共425名患者国际、多中心、随机、双盲、平行分组研究,Castro-caldasA,DelwaideP,JostW,etal.TheParkinson-Controlstudy:a1-yearrandomized,double-blindtrialcomparingpiribedil(150mg/day)withbromocriptine(25mg/day)inearlycombinationwithlevodopainParkinsonsdisease.MovDisord.2006Apr;21(4):500-9,泰舒达缓释片早期联合左旋多巴治疗帕金森病疗效显著,27,药物治疗多巴胺受体激动剂,Pramipexole（森佛罗、普拉克索）非麦角类多巴能激动剂（D2、D3）剂量：0.25mg、0.5mg用法：0.125mgtid逐渐增加作用：“开”时间增加、日常生活评分减少、左旋多巴量减少副作用：恶心、头晕、头痛、睡眠障碍,28,普拉克索临床疗效,29,28%,52%,p0.001,p0.001,51%,74%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,2years,4years,运动并发症：异动症，开关现象，剂末现象,伴有运动并发症的患者比例(%),普拉克索起始治疗，4年后运动并发症发生的风险比左旋多巴起始治疗减少约30%,延迟运动并发症的发生,单用普拉克索治疗早期PD,30,普拉克索临床安全性临床试验脱落率低，安全耐受性良好常见不良反应与其他多巴胺激动剂相似尚未发现心血管病变可能伴发且必须引起注意的不良反应：突发入睡，嗜睡，幻觉,31,循证医学森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据；森福罗在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有A级的推荐级别。因此为临床用药选择提供了充分依据。,32,药物治疗多巴胺受体激动剂,协良行(Celance)培高利特甲碳酸盐作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍，半衰期比溴隐亭更长。副作用：与溴隐亭相似，更须注意肝功能和胸膜增厚。心瓣膜纤维化。,33,其它多巴胺受体激动剂,Cabergoline（卡麦角林）作用D2麦角类半衰期65小时“开”时间增加、运动波动减少、左旋多巴量减少、“关”时间减少位置性头晕、胸、腹膜纤维化、恶心,34,其它多巴胺受体激动剂,Ropinirol（罗匹尼洛）非麦角类D2受体运动和日常生活评分减少恶心、头晕、头痛、睡眠障碍,35,其它多巴胺受体激动剂,阿朴吗啡（Apomorphine)作用：强有力的突触后DA激动剂，对D1、D2均有作用副作用：恶心、呕吐，给药前多用多潘立酮,36,其它多巴胺受体激动剂,克瑞帕（Cripar）激动多巴胺受体，对合并有认知功能障碍的患者尤其适用1、通过增加SOD，减少由于氧化而破坏DA的作用2、能提高谷胱甘肽及肾上腺素能受体阻滞，同时又对5-HT及DA有激动作用，故有脑保护作用3、重点作用于D2受体，副作用少,37,药物治疗MAOB-I抑制剂（Selegiline),机理：增加多巴胺抑制MAO-B活性，减少DA分解抑制突触前膜DAT对突触间隙的多巴胺的再摄取增加DA，能促进TH（酪氨酸羟化酶）的合成神经保护作用抗兴奋性氨基酸毒性神经生长因子样作用抗自由基抗毒素引起PD作用促进有活性的星型胶质细胞增生抑制氧化应激反应,38,药物治疗MAOB-I抑制剂（Selegiline),作用：推迟左旋多巴的使用改善左旋多巴治疗后出现的症状波动增加和延长左旋多巴的疗效减少左旋多巴的用量,39,思吉宁作用机理,40,思吉宁-神经细胞保护作用？,MPTP,MPP+,41,药物治疗MAOB-I抑制剂（Selegiline),思吉宁（司雷吉兰）firstmouth:5mgbid,避免夜间服用，later,5mgqdorbid.,42,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),机制：增强左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血浆浓度。甲基多巴形成的减少可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内。可稳定左旋多巴的血浆浓度，避免峰值浓度的产生而引起症状波动的副作用。,43,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),作用：适用于病人出现剂末效应或“开-关”现象显著减少“关”的时间和增加“开”的时间减少左旋多巴的用量以及症状波动的发生改善病人日常生活功能目前正在进行临床试验以研究是否应早期合并使用COMT抑制剂,44,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),答是美(TasmarorTolcapone)：外周和中枢100mg或200mg,bid-tidComtanorEntacapone：外周抑制剂100mg或200mg,bid-tid可与左旋多巴同时服用,45,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,46,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.,47,COMTAN提高左旋多巴的释放:,显著地增加进入大脑的左旋多巴,Gordinetal.2002,优化左旋多巴的药代动力学,48,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),副作用：病人可在加药的短时间内即出现运动障碍，此时可通过减少左旋多巴的用量20-30来调整。5-6病人用药后可出现严重的腹泻。每月查肝功能一次，有肝硬化病人禁用。,49,药物治疗抗胆碱能药物,1967年Ordenstein首先使用作用：对早期以震颤为主的病人有效药物：安克痉、安坦（1-2mgtid)机制：乙酰胆碱抑制剂副作用：精神症状、口干、排尿障碍尿潴留、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等、青光眼、口干、便秘。对65岁以上或有认知障碍者不用、70岁以上尽可能不用安坦。,50,药物治疗抗胆碱能药物,安坦禁忌症严重心血管系统病变严重消化道病变精神病癫痫青光眼痴呆,51,药物治疗金刚烷胺（Amantadine),1969年Schwab等使用作用：早期的运动迟缓和震颤有效、可与多巴制剂联合用药，可降低dyskinesia.用于早期或较轻的病例药物：金刚烷胺(100qdbidortid)机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。加强突触前合成，激动D1受体，释放DA；减少DA的重吸收；副作用：少，恶心、眩晕。精神异常、可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。视幻觉，老年人多见，停药消失。下肢网状青斑、踝部红斑水肿、致畸作用。,52,药物治疗帕金森药物的副作用,消化系统循环系统神经系统精神症状,53,帕金森药物的神经系统副作用的表现,PD的运动波动PD的运动障碍,54,神经系统副作用运动波动(MotorFluctuztions),与病情、年龄、病程有关剂末效应（EndofdoseWearingoff）：用药有效时间缩短，再用药好转，开关现象（On-offphenomena）：症状在突然缓解与加重之间波动，开减轻关加重晨僵（Earlymormingoff）僵住现象（freezing）剂量高峰多动症,55,神经系统副作用异动症,运动障碍：（Dyskinesias）出现类似舞蹈症、手足徐动症的不自主动作峰值异动(Peak-dosedyskinesias)：在血药浓度高峰期，用药12小时双相异动(Onsetandend-of-dosedyskinesias)：在剂峰和剂末均可出现关期肌张力不全（Early-morningdystonia）肌张力障碍：峰值咽部肌张力障碍、体位性肌张力障碍、面肌张力障碍早期足部肌张力障碍：足和小腿痛性肌痉挛，多发生于清晨服药之前呼吸异动舞蹈肌阵挛静坐不能,56,神经系统副作用,其它副作用弥散性痛，阵发性痛下肢痉挛,57,药物治疗帕金森药物的副作用帕金森药物的消化系统副作用,恶心呕吐麻痹性肠梗阻咽部狭窄肝功转氨酶增加（暂时性）,58,药物治疗帕金森药物的副作用帕金森药物的循环系统副作用,低血压心律失常,59,药物治疗帕金森药物的副作用帕金森药物的精神系统副作用,生动的梦境抑郁焦虑错觉幻觉欣快轻躁狂精神错乱意识模糊,60,药物治疗帕金森药物的副作用,副作用的处理,61,副作用处理,调整剂量（加、减）调整次数调整用药时间改换药并用其它药假日处理对症处理手术,62,副作用处理其它系统副作用处理,精神系统氯氮平:能与D1、D2受体结合1静止性震颤2减少不自主的运动3减少开关现象量从小大25mg-400mg/天,63,副作用处理其它系统副作用处理,1、周围作用（多为近期）（含延髓催吐中枢）恶心呕吐食欲缺乏吗叮啉肝功、转氨酶增加（暂时性）护肝药2、循环系统心率失常B-阻滞剂体位性低血压卡别多巴、氟氢考的松、弹性长统袜,64,二、保护性治疗,65,保护性治疗的依据及理论基础,氧化应激，自由基的形成兴奋性神经递质过度释放N-甲基-D-天门冬氨酸NMDA）黑质多巴胺神经元存在线粒体呼吸链缺陷导致细胞能量代谢障碍。,66,保护性治疗,抗氧化应激增强，自由基清除VitE,CMAOBIB型抑制剂：丙炔苯丙胺，Lazabemide混合型抑制剂线粒体呼吸功能增强，辅酶Q10、NADH、肉碱神经营养因子：GDNF、BDNF多巴胺受体激动剂，特别是D3，如溴隐亭兴奋性氨基酸受体阻断剂：RemacemideNMDA拮抗剂金刚烷胺改善生物能量代谢：辅酶Q10（PD病人黑质的辅酶Q10水平是低的，补充该药可以增加DA含量，同时可以作为一种抗氧化剂免疫抑制剂,67,三、帕金森病的非运动症状,神经精神症状认知功能减退、抑郁焦虑、幻觉、言语障碍睡眠障碍失眠、日间睡眠过多、睡眠发作自主神经功能异常胃肠道症状（流涎、吞咽困难、恶心或呕吐、便秘）、泌尿系症状（尿频、排尿困难）、低血压、性功能障碍、多汗、皮脂腺分泌过多感觉异常肢体痛（肌强直）、嗅觉异常,68,帕金森病抑郁,发病率各家发病率报道不一,从4%到70%不等,目前公认的为40-50%，其中轻度抑郁占88.8。,69,DanielWeintraub,etal.AmJManagCare.2008;14:S59-S69.,死亡风险增高2.66倍,预后,70,SSRI抗抑郁疗效确切，耐受性好，特别是对于老年患者。左洛复可有效改善帕金森氏病患者的抑郁症状，不影响患者的运动功能。HauserRA,ZesiewiczTA,1997.ClassIIIa1ShulmanLM,SingerC,LiefertR,etal,1996.ClassIIIa1McCance-Katzetal.ClassIIIa1,IreneH.Richard,DepressioninParkinsonsDisease.CurrentTreatmentOptionsinNeurology2000,2:263273.,治疗,71,SSRI：选择性5-HT再摄取抑制剂DRI：多巴胺再摄取抑制,Bolden-Watson52(12):1023-1029.,72,Bolden-Watson52(12):1023-1029.,不同抗抑郁药对DA再摄取抑制作用的比较,与DA受体的亲和力(1/Ki100),拮抗5-HT引起的催乳素水平升高,不影响注意力,改善认知功能,增加突触间隙DA水平,左洛复对DA具有独特的再摄取抑制作用,73,四、手术治疗,74,手术治疗的机理,多巴胺能对纹状体传入下降丘脑底核到苍白球的谷氨酸能输出增多苍白球传出将过度抑制运动性丘脑和脑干的活动运动过多与运动不能原理：切断上述不正常的传导，重建脑神经生化与生理平衡,75,手术的方法,毁损术苍白球腹后部切开术丘脑切开术深部脑刺激胚胎脑移植,76,手术适应症,原发性应用抗PD药有效用药效果差或