临床药理基础

仅供内部使用,1,非甾体类抗炎药(NSAIDs)的药理与临床应用,辉瑞医学部抗炎镇痛组,炎症的定义炎症的局部和全身表现炎症的原因炎症的过程炎症的基本病理变化,第一部分炎症,炎症的定义,具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应,病理学第6版,血管反应是炎症过程的中心环节,炎症的局部表现和全身反应,1、局部表现：红、肿、热、痛、功能障碍,红、热由于血管扩张，血流加快肿由于充血、液体和细胞成分渗出痛渗出物压迫，炎症介质引起功能障碍如关节炎的关节活动不灵,发热、嗜睡、厌食肌肉蛋白降解加速末梢血白细胞增多,2、全身反应：,物理因素：高温、机械创伤、放射线化学因素：包括外源性和内源性，如强酸，坏死组织的分解产物生物因素：细菌、病毒、寄生虫组织坏死：新鲜梗死灶的边缘出现的充血变态反应：机体免疫反应异常，造成组织损伤,炎症的原因,炎症过程的血管反应,炎症过程的血管反应,炎症产生的过程,损伤因子直接和间接损伤机体的细胞和组织机体通过炎症充血和炎症渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子同时，机体通过实质和间质细胞的再生使受损伤的组织得以修复和愈合,炎症是损伤、抗损伤和修复三位一体的综合过程,NSAIDs的历史回顾及分类NSAIDs的临床药理作用NSAIDs主要不良反应及其机制NSAIDs的分类及主要药物麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材中对NSAIDs的评价,第二部分NSAIDs药物,NSAIDs的历史回顾,公元前两千年：古希腊/罗马/中国用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症1763年：EdwardStone向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧1838年：从柳树皮种提取到水杨酸，1860年：德国拜耳公司化学合成了水杨酸1875年：首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种NSAIDs1899年：德国拜耳公司FelixHoffman合成了乙酰水杨酸（阿司匹林）1949年：FDA批准了第一个开始使用NSAIDs名称的保泰松1960年：NSAIDs纷纷面世，吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。丙酸类、苯乙酸类、昔康类NSAIDs相继推出。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的首个昔布类特异性COX-2抑制剂诞生,NSAIDs的历史回顾,全球每天约有3千万人使用NSAIDs美国每年就有710亿张NSAIDs处方中国NSAIDs销量仅次于抗感染药位居第二,NSAIDs化学结构分类,水杨酸类阿斯匹林,苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林,有机酸类,吡唑酮类保泰松（瑞力芬）,吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）,昔康类美洛昔康（莫比可）,丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸(扶他林),昔布类罗非昔布(万络)塞来昔布(西乐葆),NSAIDs,NSAIDsFDA分类,奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸(扶他林)美洛昔康(莫比可)吲哚美辛(消炎痛)。,罗非昔布(万络)塞来昔布(西乐葆)依托考昔(安康信)帕瑞昔布(特耐)。,NSAIDs,选择性COX2NSAIDs药物,非选择性NSAIDs药物,什么是NSAIDs？,定义：一类具有解热、镇痛、且多数还有较强的抗炎、抗风湿作用的药物名称:解热镇痛抗炎药（Antipyretic-AnalgesicandAnti-inflammatoryagents)非甾体类抗炎药（Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs)机制：抑制体内前列腺素（prostaglandinPG)的生物合成,仅供内部使用,15,NSAIDs的临床药理作用,NSAIDs作用机制COX基本概念前列腺素分类及作用NSAIDs临床药理解热作用镇痛作用抗炎作用,磷脂,花生四烯酸AA,环氧(化)酶COX,白三烯LTs,PGI2,脂氧酶,参与过敏反应白细胞趋化诱发炎症通透性增加,花生四烯酸的代谢途径,磷脂酶A2,甾体激素,(-),(-),非甾体抗炎药,PGE2,PGF2,TXA2,诱发炎症发热、致痛扩张血管保护胃粘膜,扩张血管促进水肿痛觉敏化,前列环素合成酶(血管内皮),(血小板)血栓素合成酶,血小板聚集血管收缩,抑制血小板聚集抑制血管收缩炎性疼痛,PGD2,NSAIDs的临床药理作用-环氧酶的作用分类,环氧酶（COX)COX是一个位于细胞膜上的糖蛋白，是前列腺素合成的重要的限速酶COX由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。,COX-2酶晶体结构美丽的蝴蝶型蛋白,COX-1和COX-2,COX-1,COX-2,COX-2抑制剂,Celebrex(Celecoxib),Aspirin,AdaptedfromKurumballetal,1996,NSAIDs的临床药理作用-环氧酶的结构,吲哚类,疏水(通道),在120位置的精氨酸(Arginine),COX-1,COX-2,腔小,腔大,523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的(侧链)封闭,在120位置的精氨酸(Arginine),N-端,疏水(通道),523位有结构较小的缬氨酸(valine)将亲水的(侧链)可以形成,N-端,C端活性片段,亲水的(侧链),C端活性片段,COX-1与COX-2两种环氧化酶的结构特点,Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.,由不同作用机制进而引发的药理学作用,非选择性NSAIDs同时结合COX-1与COX-2,COX-1,COX-2,花生四烯酸,以盐桥的形式,NSAIDs氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水(通道)结合,C端活性片段,C端活性片段,NSAIDs氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水(通道)结合,N-端,N-端,NSAIDs的羧氨酸与120位精氨酸结合,NSAIDs的羧氨酸与120位精氨酸结合,花生四烯酸,Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.,选择性COX-2抑制剂选择性与COX-2结合,COX-2,Celecoxib亲水的磺胺基与侧袋内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键,Celecoxib结构中的苯基与疏水的(通道)结合,Arg120,化学结构具有(亲水端)可以和COX-2亲水的(侧袋)结合,C端活性片段,N-端,亲水的(侧袋),花生四烯酸,Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.,选择性COX-2抑制剂与COX-1结合很弱,COX-1,化学结构中较大的磺酰侧链阻碍塞来昔布进入COX-1的通道,化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基,C端活性片段,Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.,NSAIDs的临床药理作用-COX-1和COX-2的作用,正常组织,炎症组织,花生四烯酸,前列腺素,前列腺素,花生四烯酸,COX-2诱导型,发热炎症疼痛,血管扩张血小板聚集胃粘膜血流胃粘液分泌肾功能的调节,COX-1结构型,前列腺素的作用与分类,前列腺素的“有害”及“有利”作用,炎症作用扩张血管，增强血管的通透性促进炎性细胞向损伤部位移动影响T细胞的发育加速骨的吸收增加机体对疼痛的敏感性,胃肠道抑制胃酸分泌扩张血管，增加流向粘膜的血流增加粘液和碳酸氢盐的分泌肾脏影响肾血流量和肾小球滤过率抑制氯化物重吸收和抗利尿激素的作用，减少水钠潴留血小板血栓素A2可刺激血小板聚集和血管收缩,“有益”作用,“有害”作用,NSAIDs的作用,解热抑制致热原产生PGE抑制中枢神经系统对IL-1的反应重新设定体温节作用（下丘脑）体温调节机制发挥降低体温的作用,NSAIDs的临床药理作用-解热作用,细菌毒素病毒等,粒细胞吞噬、处理,产生、释放,内热原,CNSPG合成与释放,体温调定点,370C,发热,NSAIDs,NSAIDs通过抑制PGE2的合成而减弱发热反应，而促使体温恢复正常。,杨藻宸主编，医用药理学.人民卫生出版社，2005.,NSAIDs的临床药理作用-解热作用,NSAIDs的解热应用发热是机体的防御反应，也是诊断疾病的重要依据，对一般发热患者不必急于使用；热度过高和持续发热可消耗体力，引起头痛、失眠、谵妄、昏迷、小儿高热易发生惊厥，严重者可危及生命，这时应用NSAIDs可降低体温，缓解高热引起的并发症；但NSAIDs只是对症治疗，因此仍应着重病因治疗。,杨藻宸主编，医用药理学.人民卫生出版社，2005.,NSAIDs的作用,镇痛前列腺素(PGE2)使疼痛感受器致敏，分泌缓激肽使致敏的疼痛感受器恢复正常作用于外周疼痛处(与中枢性镇痛剂不同)对于由炎症引起的钝痛、搏动痛更有效用于轻、中等度疼痛,NSAIDs的临床药理作用-镇痛作用,局部释放,致痛物质缓激肽、组胺、P物质、PGE2等,（+）,痛觉感受器,痛觉超敏,疼痛,NSAIDs,组织损伤局部炎症,NSAIDs主要为外周镇痛，抑制COX而抑制PG的合成。也有中枢镇痛机制，PG可易化突出冲动的传导，可减弱痛觉敏感性。,杨藻宸主编，医用药理学.人民卫生出版社，2005.,NSAIDs的临床药理作用-镇痛作用,GottschalkandSmith,AmFamPhysician2001,损伤,疼痛程度,1086420,刺激强度,正常疼痛反应,降低痛觉敏感性,NSAIDs的临床药理作用-镇痛作用,NSAIDs的镇痛应用通常被认为轻中度镇痛药对术后疼痛及由炎症引起的持续性钝痛，如：头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等有良好的镇痛效果对直接刺激感觉神经末梢引起的尖锐刺痛和内脏平滑肌绞痛无效1992年WHO推荐了癌痛治疗的三阶段治疗方案，第一步是对轻、中度癌痛选用NSAIDs。,NSAIDs的作用,抗炎抑制PGE2的生成减轻症状，不能治因不能阻止病情发展或并发症的出现对乙酰氨基酚（百服宁、泰诺林、必理通）基本无抗炎作用,NSAIDs的临床药理作用-抗炎作用,免疫和炎症反应由多种化学介质调控前列腺素、组胺、P物质炎症表现发红疼痛发热水肿丧失功能NSAIDs抑制前列腺素的合成，从而能缓解炎症。,慢性期,NSAIDs的临床药理作用-抗炎作用,NSAIDs的抗炎应用免疫和炎症反应对人体组织具有保护作用，但有时可能对组织造成周期性、连续的、较大的损害RA、OA；NSAIDs对控制类风湿性关节炎及骨关节炎的症状有疗效。但在较严重情况下，不能阻止疾病的发展及并发症的发生。,目录,NSAIDs的历史回顾NSAIDs的临床药理作用NSAIDs主要不良反应及其机制NSAIDs的分类及主要药物麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材中对NSAIDs的评价,胃肠道损害心血管不良反应肾损害肝损害变态反应其他不良反应,NSAIDs主要不良反应及其机制,使用NSAID所致死亡与其它原因导致死亡的比较,SinghG.andRamey,1998,在美国，每年因NSAIDs致死者超过20，000人,胃肠道损害上消化道损伤临床表现：无症状消化不良腹痛溃疡出血穿孔下消化道损伤临床床表现：引起小肠出血蛋白丢失性肠病回肠吸收功能障碍结肠出血穿孔原有病变加重,出血相关的高危因素:高龄同时使用皮质激素消化性溃疡病史大剂量使用NSAIDs胃肠道功能低下同时使用抗凝剂、喝酒等,触目惊心的非选择性NSAIDs相关的上/下胃肠道损伤,图片来自C-GIVE病例收集项目,NSAID所致胃十二指肠溃疡的发病率,Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991.,机制：主要是抑制前列腺素（PG）的合成PG的减少破坏了粘膜正常的防护机制，使粘膜易受到胃液的伤害而产生溃疡；PG对血小板的聚集的抑制作用可能促发了既存溃疡的出血；PG的减少导致流向粘膜细胞的血流量下降；NSAIDs是一类弱酸性药物,在迅速扩散入胃粘膜细胞后,是细胞膜通透性的改变，使K+、Na+进入胃液内，而H则逆向扩散入粘膜内，直接损伤粘膜。,服用阿司匹林16分钟和30分钟后的胃粘膜变化,图示服用阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘膜的变化，可以明显看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之间出现了凹凸不平的蜂巢状损伤，以及粘膜表面的空心状改变,BaskinWN,etal.AnnalsofInternalMedicine,1976;85:299-303.,短期服用非选择性NSAIDs也应密切关注胃肠道风险,侵蚀,溃疡,粘膜层,粘膜肌层,粘膜下层,血管,服用非选择性NSAIDs引起的出血可以发生在单次服药，低剂量的情况下，因此不能因为服用时间短，或用量少而忽视胃肠道安全性1,2,GarcaRodrguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.,预防措施：同时应用质子泵抑制剂或胃粘膜保护剂如奥美拉唑、硫糖铝等；选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；应用选择性抑制环氧化酶2（COX-2）的NSAIDs。,心血管不良反应临床表现：心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗塞、晕厥、充血性心衰、心室颤动、肺栓塞、脑血管意外、外周坏疽、血栓性静脉炎、脉管炎、深静脉血栓。2005年4月7日FDA发表声明：心血管风险是NSAIDs的共有的问题,3.肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，