酰化反应原理与实例解析

第四章酰化技术这一章是关于教学计划工作任务通过本章的学习和本课程的实践训练，完成了以下三项任务：1.围绕典型产品的生产过程，用羧酸和羧酸酯作为酰化剂，完成酰胺产品的制备；2.围绕典型药物的生产过程，用酸酐和酰氯作为酰化剂，完成酰胺产品的生产；3.在典型药物的生产过程中，酯类产品是通过羧酸法、酯交换法、酸酐法和酰氯法生产的。学习目标1.掌握羧酸、羧酸酯、酸酐和酰氯酰化剂的特点、应用范围、应用条件及其在N-酰化和酯化中的应用；2.掌握根据不同酰化剂正确选择酰化剂和反应条件的方法；3.掌握生产中的操作和注意事项；4.掌握傅克酰基化反应的基本原理、影响因素、在药物合成中的应用、在生产中的应用及注意事项；5.了解Hoesch反应、Gattermann反应和Vilsmeier反应的用途、适用条件及其在药物合成中的应用；6.掌握活性亚甲基化合物-C-酰化的原理、应用条件及其在药物合成中的应用；7.了解新型酰化剂及其新技术和在医学研究和生产中的应用工时安排10小时课堂教学6小时现场教学培训计划项目1:对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目2:扑热息痛的制备项目3:草酸二乙酯的制备学习目标掌握羧酸酰化剂和羧酸酯酰化剂的特点、应用范围、应用条件及其在N-酰化中的应用；掌握根据不同酰化剂正确选择酰化剂和反应条件的方法。掌握生产操作和注意事项。我了解新的酰化剂及其在医学研究和生产中的新技术和应用。第四章酰化技术第一节概述酰化反应1.概念酰化反应：指有机分子中与氧、氮、碳、硫和其他原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基是指从含氧有机酸、无机酸或磺酸等分子中除去羟基后剩余的基团。2.通用反应公式(其中RCOZ是酰化剂，Z代表X、OCOR、俄亥俄州、NHR等)。SH是酰化的，s代表r u o、r u NH、Ar等。)哦，或者nhr等。SH被酰化，s代表r二。常用酰化剂及其活性1.常用的酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等。2.酰化剂活性酰化剂的活性规律：当酰化剂(RCOZ)中r基团相同时，其酰化能力随z-离去能力的增加而增加(即酰化剂的酰化能力随离去基团稳定性的增加而增加)常见酰化试剂的酰化能力顺序为酰氯酐羧酸酯羧酸酰胺三、酰化反应在化学制药中的应用通过永久酰化制备含有特定官能团的药物保护酰化第二节氮酰化常用的酰化剂：羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂羧酸酰化剂1.反应过程2.适用的羧酸是弱酰化试剂，其通常适用于具有强酰化活性的胺。3.反应条件和催化剂(1)反应条件过量的酸为了加速反应并使反应朝着酰胺形成的方向进行，反应物之一必须过量，通常是过量的酸。脱水可以通过以下方法进行高温熔融脱水酰化法适用于稳定铵盐的脱水。例如，苯甲酸和苯胺可以加热到225进行脱水以制备N-苯甲酰苯胺。反应蒸馏脱水法主要用于乙酸和芳香胺的N-酰化。例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，首先通过蒸馏方法蒸馏出乙酸水溶液，然后在减压下蒸馏出过量的乙酸以获得N-乙酰苯胺。溶剂共沸脱水法二异丙基碳二亚胺等。双氰胺是一种很好的脱水剂。以羧酸为脱水剂，在温和的条件下直接酰化碳酸二苯酯，收率高。DCC广泛用于酰胺类、半合成抗生素和结构复杂的多肽的合成。第二，羧酸酯酰化剂反应过程1.反应物的反应性(1)对于羧酸酯(RCOOR)空间位阻如果酰基中R空间位阻大，则活性小具有吸电子取代基的电子具有高活性并且易于酰化。离去基团的稳定性离去基团越稳定，活性越高(2)对于胺胺的碱性越强，活性越高。空间位阻越小，活性越高。(3)如果羧酸二酯和二胺化合物反应后能得到稳定的六元环，则该反应容易发生。青霉素类药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮(6)的合成，如哌拉西林和催眠苯巴比妥(苯巴比妥，7)。2.催化剂(1)强碱用作催化剂，因为酯的活性较弱，所以碱常用作催化剂以除去反应中的质子，从而增加胺的亲核性。所用的碱性催化剂包括醇钠或强碱，如氢氧化钠、正丁基锂、四氟化锂、钠等。(2)反应物胺作为催化剂。过量的反应物胺也可以作为催化剂。(3)催化剂的选择与反应物的活性有关。反应物的活性越高，可以选择的碱催化越弱。相反，需要强碱催化。(4)也可以在这样的酰化反应中加入BBr3以提高酰化产率。3.活性酯当制备活性酯时，主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性以促进其离去。4.生产实例(头孢噻肟酸的合成)等式操作过程向反应体系中加入7-ACA、水和丙酮，冷却，加入三乙胺和活性酯，反应至7-ACA基本消失，加入有机酸，沉淀头孢噻肟酸。操作考虑(1)水和丙酮的比例(2)三乙胺用量和滴速(3)活性酯的质量(4)终点检测(5)有机酸的种类和用量(6)温度控制流程框图冷却酯化作用终点检测结晶化过滤器产品(头孢噻肟酸)7-ACA水丙酮三乙胺活性酯有机酸注：薄层色谱检测终点学习目标掌握酸酐酰化剂和酰氯酰化剂的特点、应用范围、应用条件及其在N-酰化中的应用；掌握根据不同酰化剂正确选择酰化剂和反应条件的方法。掌握生产操作和注意事项。我了解新的酰化剂及其在医学研究和生产中的新技术和应用。第二节氮酰化第三，酸酐酰化剂1.反应过程2.反应条件和催化剂酸酐的用量通常略高于理论用量的5-10%(不可逆)。最常用的酸酐是乙酸酐，它能在20-90平稳反应(活性高)溶剂当酰化胺的熔点不添加另一种溶剂且酰化产物不太高时当酰化胺和非水惰性有机溶剂的酰化产物的熔点较高时用水酰化的胺和酰化产物可溶于水(乙酰化速度比乙酸酐的水解速度快)3.应用脂肪族酸酐主要用于难以酰化的胺(酸酐具有很强的酰化能力)当环酐是酰化剂时，制备二亚胺化合物(在高温下)4.混合酸酐特征反应活性更强应用范围更广离去基团空间位阻大或离去能力强所制备混合酸酐是通过某些具有高空间位阻的羧酸和一些试剂的作用来制备的5.生产示例(1)头孢拉定的生产以二氢苯甘氨酸(DHPC)为原料合成头孢拉定，经成盐、缩合两次得到混合酸酐，然后用7-ADCA酰化，最后水解、中和、结晶、精制。反应过程(2)对硝基-乙酰氨基苯乙酮(氯霉素中间体)的制备反应过程操作过程将母液加入乙酰化反应罐中加入乙酸酐，搅拌均匀后，缓慢加入38%-40%的乙酸钠溶液取少量反应液，过滤，滤液加入碳酸氢钠溶液中和至碱性，加热至40左右，静置15分钟。如果滤液是透明的，并且没有显示红色，将到达终点。如果滤液呈红色或混浊，应适当加入乙酸酐和乙酸钠溶液以继续反应。反应条件及影响因素ph值如果酸碱度太低，反应物将在酸的影响下进一步环化。如果酸碱度太高，不仅游离氨基酮会发生双分子缩合，乙酰化也会发生双分子缩合。醋酸钠添加的加料顺序和速度Iv .酰氯酰化剂酰氯是活性的，可以容易地与胺反应生成酰胺，这是不可逆的)。反应过程1.反应条件(1)加入碱性试剂中和生成的氯化氢(防止氯化氢与胺反应形成铵盐)中和产生的氯化氢有三种形式使用过量的胺反应加入有机碱(也起催化作用)加入无机碱(2)反应中使用的溶剂通常取决于所用的酰化试剂。对于高级脂肪酰氯由于其亲水性差且易于分解，因此应在无水有机溶剂中进行，如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷、吡啶等。吡啶可用作溶剂，中和氯化氢并促进反应。然而，由于其高毒性，在工业上应避免使用。对于低级脂肪酰氯如乙酰氯由于反应速度快，反应可以在水中进行。为了减少酰氯水解的副反应，在滴加酰氯的同时，总是滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠，反应体系的酸碱度总是控制在7-8左右对于芳酰氯芳香族酰氯的活性略低于低级脂肪酰氯。反应温度需要更高，但是通常不容易水解，并且可以在强碱性水性介质中进行。2.应用低活性氨基的酰化具有高空间位阻和热敏物质的胺的酰化3.生产示例将二甲基甲酰胺和羟基EPCP加入到干燥反应器中，溶解并冷却，将7-ATCA的二甲基乙酰胺溶液加入到反应器中反应，得到头孢哌酮酸。向上述反应溶液中加入碳酸氢钠，缓慢升温进行反应。加入盐酸调节酸碱度，结晶得到头孢哌酮钠。4.生产运行控制方案进料流量控制方案反应温度和夹套温度串联控制方案反应温度和冷却剂流量的串联控制方案改变冷却剂控制温度的方案学习目标掌握傅克酰基化反应的基本原理、影响因素及其在药物合成中的应用；了解Hoesch反应、Gattermann反应和Vilsmeier反应的用途、适用条件及其在药物合成中的应用；掌握活性亚甲基化合物-C-酰化的原理、应用条件及其在药物合成中的应用。掌握主要反应在生产中的应用及注意事项第三节碳酰化一、芳烃羰基化1.弗里德尔-克拉夫特酰化反应(1)基本原则在三氯化铝或其它路易斯酸(或质子酸)的催化下，酰化剂和芳烃在芳环上进行亲电取代，生成芳香酮。有关注意事项(1)反应生成的酮和三氯化铝以络合物的形式存在，并且三氯化铝必须过量。酸酐酰化剂通常由反应物摩尔数大于2倍的三氯化铝催化；三氯化铝催化剂通常用作酰氯酰化剂，其摩尔数是反应物的1倍以上。(2)反应结束后，产物需要进行稀酸处理以溶解铝盐，得到游离酮。(2)主要影响因素催化剂常用的催化剂是路易斯酸，如三氯化铝、三氟化硼、四氯化锡、氯化锌等。和质子酸，例如液体氢氟酸、多磷酸、硫酸、硼酸等。酰化结构当芳香环含有电子给体基团时，反应容易进行。由于酰基的空间位阻较大，酰基主要进入给电子基团的对位，对位在进入前被占据(1)酸酐酰化剂中常用的酸酐大多是二元酸酐，如琥珀酸酐、马来酸酐、邻苯二甲酸酐及其衍生物。如果苯与琥珀酸酐反应，最终可以制得线虫酮。(2)酰卤酰化剂酰卤是最常用的酰氯(3)羧酸酰化剂羧酸可以直接用作酰化剂，当羧酸的烃基被芳基取代时，可以进行分子内酰化，得到芳香酮衍生物。反应的难度与环的大小有关，从易到难的顺序是：六元环、五元环和七元环。2.hoesch反应(1)概念：腈类化合物和氯化氢在路易斯酸氯化锌的催化下与含羟基或烷氧基的芳烃反应生成相应的酮亚胺，然后水解得到含羟基或烷氧基的芳香酮。这是合成苯酚或酚醚芳香酮的重要方法。(2)反应过程(3)用途：适用于间苯二酚、间苯三酚、酚醚和一些杂环化合物。腈化合物中的R可以是芳基、烷基或卤代烃，其中卤代烃腈具有最强的活性，并可用于低活性芳环如烷基苯和卤代苯的酰化。催化剂通常是无水氯化锌，有时是三氯化铝、氯化铁等。溶剂优选无水乙醚、冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等。也可以使用。反应在低温下进行。3.盖特曼和盖特曼-科赫反应(理解)(1)盖特曼反应用无水氯化锌和盐酸代替氰化氢和氯化氢可用于烷基苯、苯酚、酚醚和一些杂环如吡咯和吲哚的甲酰化。(2)Gattermann-Koch反应使用三氯化铝和硫酮氯化物作为催化剂，一氧化碳和氯化氢被引入到芳烃中以将甲酰基引入到芳烃中。该反应主要用于合成带有给电子烷基的芳香醛，如烷基苯和烷基联苯(工业制备方法)。4.Vilsmeier反应三氯化磷作用下取代甲酰胺在芳香环上引入甲酰基的反应(1)应用：用于活性芳香环和一些具有多个电子的芳香杂环(2)催化剂三氯化铝和氯化钴、氯化锌、氯化钴、氧化亚铜、氧化亚铜(氯化钴)等。氮取代的甲酰胺可以是单取代或二取代的烷基、芳香族衍生物、N-甲基甲酰苯胺、N-甲酰哌啶等。(3)一些芳香酮和杂环芳香酮可以通过改进的Vil