胰岛素抵抗与2型糖尿病心血管疾病的防治

胰岛素抵抗与2型糖尿病心血管疾病的防治,邹大进上海第二军医大学附属长海医院,概述,糖尿病不仅是一种慢性代谢性疾病，而且是一个日益增长的公共卫生问题。现状：“三高”、“三低”、“三不”。,因为糖尿病所付出的代价(WHO),DM者死亡率比普通人群高2-3倍。DM者心脏病卒中比普通人群高2-3倍。DM者失明率比普通人群高10倍。DM者下肢坏疽比普通人群高20倍。DM致肾脏病死亡占肾脏病死亡的第二位,BalkauB1:S23S31.,2型DM患者死于心脏病的危险增加23倍,WhitehallStudy(10,086men),HelsinkiStudy(655men),无糖尿病者,糖尿病患者,死于冠心病的相对危险度,ParisStudy(6,908men),43.532.521.510.50,2型糖尿病和冠心病：致死性/非致死性心梗发生率,DM-diabetesmellitusMI-myocardialinfarction,7年心肌梗死亡发生率,3.5%,18.8%,20.2%,45.0%,Non-Diabetic,NEJM339:229-234,1998,n=1304,n=69,n=890,n=169,ATPIII(2001),将糖尿病视为CHD等危症.,Diabetes,Dyslipidemia,Hypertension,Obesity,Type2Diabetes,complexdisease,Type2Diabetes,dysmetabolicsyndrome,IGT人群,Stop-NIDDM研究中IGT人群合并高血压：43.8%(未知者占50%左右）合并脂代谢异常：71.3%(未知者占85%左右)合并高胰岛素血症：70%J.LChiasson1998DiabetesCare,胰岛素抵抗-概念,定义：正常剂量胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态形式：胰岛素敏感性降低胰岛素反应性降低胰岛素敏感性及反应性降低,胰岛素抵抗与胰岛素抵抗综合征,20世纪30年代初胰岛素抵抗1988年（Reaven）X综合征1991年（Defronzo）胰岛素抵抗综合征1995年（Stern）共同土壤学说1997年（Zimmet等）代谢综合征多代谢综合征,胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）,中心性肥胖运动减少前胰岛素微量白蛋白尿纤维蛋白原小儿密LDLPAI-1TGBPIGT、DMHDL,高胰岛素血症胰岛素抵抗,Dysmetabolicsyndrome:WHOworkingdefinition(1998),Type2diabetes,IGTandinsulinresistanceOtherconditions:Hypertension(BP140/90mmHg)Dyslipidemia(TG1.7mmol/L)Centralobesity(Waist86cm;BMI28)Microalbuminuria(20-200g/min),胰岛素抵抗的流行病学正常人群中的发生率为20%，无代谢紊乱的超重人群中可达40%。2型糖尿病患者有胰岛素抵抗占83.9%，糖耐量低减者占65.9%，有高血压占58.0%，高胆固醇血症者占53.5%，在高尿酸血症中占88.1%。早期在胰岛细胞代偿功能良好时可有高胰岛素血症，这可能加速动脉粥样硬化的发生。,胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病患者中,Haffneretal.InsulinsensitivityandacuteinsulinresponseinAfrican-Americans,non-Hispanicwhites,andHispanicswithNIDDM.TheInsulinResistanceAtherosclerosisStudy.Diabetes1997,46:63-69,HaffnerSM等于1997年，微小模型，479名不同人种的2型糖尿病病人的胰岛素敏感性，结果：人数Ins敏感百分数非西班牙裔1646.8%17%西班牙裔1624.0%4.9%非洲裔美国人1826.0%6.5%非肥胖的糖尿病患者胰岛素敏感者比率亦不高，为3.9-9.7%。提示2型糖尿病病人IR的发生率很高。,胰岛素抵抗可出现于疾病的较早期-葡萄糖耐量低减和高危情况的阶段,IGT与糖尿病中的胰岛素抵抗:相同血浆胰岛素水平下的葡萄糖代谢速度,KoltermanOGetal.JClinInvest.1981;68:957-969.,钳夹胰岛素敏感性,胖、瘦人群的葡萄糖利用糖尿病组、IGT组与对照组,10100100010,000,KoltermanOGetal.JClinInvest.1981;68:957-969.,胰岛素敏感性,胰岛素分泌,大血管并发症发生率,30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%,2型糖尿病(T2D)糖耐量低减(IGT)血糖代谢受损正常糖代谢,胰岛素抵抗与细胞功能,LeslieRDG等，糖尿病发病的分子机制；1997；第22章；P131156,大血管并发症是致T2D死亡的主要原因，必须早期预防；且仅仅降低血糖是远远不够！，必须同时控制心血管病危险因素,2型糖尿病自然病程,AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.,危险因素和并发症,微血管病变眼睛肾脏神经,大血管病变缺血性心脏病周围血管病变中风,足,高血压,吸烟,凝血功能障碍,血脂异常,炎症,高血糖,胰岛素抵抗动脉粥样硬化遗传因素环境因素胰岛素抵抗多种动脉粥样硬化危险因素动脉粥样硬化心血管事件及死亡危险性,AdaptedfromReaven.PhysRev1995;75(3):66-79.,尿酸,冠心病,遗传因素,环境因素,高胰岛素血症,PAI-1/CRP,游离脂肪酸,低密度LDL,糖耐量下降,甘油三酯,HDL胆固醇,血压,胰岛素抵抗和冠心病的关系,高胰岛素血症与冠心病危险性升高有关:Quebec心血管研究,CHD比数比,总胆固醇/HDL胆固醇比率,空腹胰岛素(U/mL),无缺血性疾病史的2103位男性随访5年,空腹血清胰岛素水平与周围动脉硬化有关,颈动脉内膜-中膜增厚，为糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的标志。胰岛素敏感性与颈总动脉内膜-中膜厚度呈负相关。胰岛素水平与踝/肱动脉收缩压指数(反映下肢动脉粥样硬化)之间呈负相关。在指数=1.0者高出47%，而与2h血胰岛素水平无关。,胰岛素抵抗与脑卒中相关胰岛素抵抗或高胰岛素血症与缺血性脑卒中有关。赫尔辛基警察中高胰岛素血症与脑卒中相关。在1069名非糖尿病人中，主要与肥胖有关。但是空腹胰岛素水平越高，疾病的风险度也越大。高胰岛素血症通常出现在冠心病发生之前。,动脉粥样硬化发生中与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关连的其它机制尚有：,直接作用：增加血管壁基质，平滑肌细胞增生和移行，内皮NO产生减少，动脉平滑肌细胞和巨噬细胞LDL受体活性增加间接作用如：高血压，HDL降低，TG升高，LDL升高，餐后高甘油三酯血症，PAI-1升高，糖耐量减低伴有肥胖，促发内皮功能异常。,胰岛素刺激内皮和平滑肌细胞生长,AdaptedfromStout.Insulinandatheroma:29-yrperspective.CopyrightTheAmericanDiabetesAssociation.ReprintedbypermissionfromDiabetesCare,Vol.13:631-654,1990,内皮细胞,平滑肌细胞,胰岛素抵抗和冠状动脉疾病严重度的相关性,AdaptedfromBressleretal.Insulinresistanceandcoronaryarterydisease.Diabetologia.1996;39:1345-1350,withpermission.1996bySpringer-Verlag,胰岛素介导的葡萄糖代谢下降(胰岛素抵抗)与狭窄冠脉数相关（动脉粥样硬化）,胰岛素抵抗,内皮功能障碍,加速动脉粥样硬化的发生,心血管疾病,2型糖尿病,IGT,高胰岛素血症,b-细胞失代偿,微血管并发症,中心性肥胖,高血压,血脂异常,纤溶系统异常,多囊卵巢综合征,CusiK,DiabetesCare,2000,糖尿病的治疗目标,短期目标：控制代谢紊乱，从而控制症状长期目标：防止或延缓慢性合并症的发生提高生活质量延长寿命（保证儿童及青少年患者正常生长发育）,血糖控制对糖尿病大血管并发症的作用,药物DM例数结果UGDP1027不确定DIGAMI620有益DCCT(T1)1569可能有益VAH153不良效果UKPDS3867可能有益,TitanicStory,Cusi,2000,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,型糖尿病,中心性肥胖,高血压,TGHDL,PAI-1纤维蛋白原,脂毒性,减少心血管疾病?,糖尿病控制目标（亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组，2002年）,高血糖脂毒性胰岛素抵抗甘油三酯/胆固醇,高血压体重纤溶系统血管保护,评价抗糖尿病药物疗效的新标准,相似的HbA1C体重增加较少低血糖发作较少,在对超重病人强化控制中,与磺脲类或胰岛素相比，格华止组具有：,并且，在格华止组病人中观察到空腹血浆胰岛素的减少，且维持于整个随访期。,UKPDS-血糖控制研究,任何糖尿病相关终点12%p=0.029糖尿病