EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略--.ppt

EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗策略,“突变”的发现,突变带来的个体化治疗问题,晚期NSCLC治疗史上问题不断,我们曾经面对的问题化疗还是不化疗？双药联合还是多药联合？一线化疗几个周期？二线化疗有没有效？EGFR-TKI的疗效预测因素是什么？我们今天讨论的问题,EGFR突变阳性患者的治疗策略（一线）,一线治疗的目的和影响因素,治疗目的：RR（DCR）；PFS（orTTP）；QL（PSorKPS）；OS？；影响因素：PS（orKPS）；依从度（含二线）；二线选择和疗效；慈善（医保）；?,IPASS研究：易瑞沙vs卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,新英格兰医学杂志2009年全文发表,MokTS,etal.NEnglJMed2009;361:947-957.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,总人群：PFS,含共变量的主要Cox分析HR1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低,MoketalNEJM361:9472009,MokTS,etal.NEnglJMed2009;361:947-957.,探索性分析显示，突变亚组显著提高RR,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,显著降低进展风险，显著延长PFS,MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.MokT.PresentedatESMO2008.ArmourAAandWatkinsCL.EurRespirRev2010;19(117):186-196.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,突变亚组:改善生活质量,事后分析P值基于包含协变量WHOPS、吸烟史及性别的逻辑回归分析,MoketalNEJM361:9472009,快速改善肺癌相关症状,ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.,中位症状改善仅需8天,IPASS研究,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,延长生活质量维持时间,ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.,IPASS研究,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,研究结果得到了另外两项研究的印证,MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,两项研究均证实，对于一线突变患者易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率,MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,两项研究显著降低进展风险，显著延长PFS,NEJ002研究,WJTOG3405研究,MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,YoshizawaH,etal.2010datainpress.,NEJ002研究,显著减少恶化事件,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的六项随机研究,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,结果,EGFR-TKI一线突变患者RR提高！突变患者PFS提高！突变患者QL提高！突变患者OS?,日本吉非替尼上市前后突变患者生存期的比较,TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.,TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.,吉非替尼上市后EGFR基因突变患者的总生存显著延长,混合因素,OPTIMAL：同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OS,ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.,单一因素,结果,EGFR-TKI一线突变患者RR提高！突变患者PFS提高！突变患者QL改善！突变患者OS不确定如何选择？TKI一线！,如何选择？化疗?,晚期NSCLC化疗的疗效,Tax:泰素；Gem:健择；Txt:泰索帝；Vnr:诺维本,非亚洲数据,（无选择）,突变患者一线化疗的数据,MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,如何选择？EGFR-TKI突变患者RR提高！突变患者PFS提高！突变患者QL改善！突变患者OS?,降低,化疗?,IPASS研究中OS无获益,FukuokaandMoketalJCO29,2010,OPTIMAL：交叉入组患者的OS分析,ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.,所有研究中均无OS的延长,2012年ASCO更新3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung3研究数据,原因,1、PFS确未转化为OS2、后续交叉过多3、OS非主要终点4、样本量不够,EGFR-TKI一线与二线治疗无差异,RoselletalNEJM361,2009,EGFR-TKI治疗EGFR突变患者,总生存无差异；一线二线无差异因此，无所谓何时给予EGFR-TKI,一线治疗的目的和影响因素,治疗目的：RR（DCR）；PFS（orTTP）；QL（PSorKPS）；OS？可能会影响选择；影响因素：PS（orKPS）；依从度（含二线）；二线选择和疗效；慈善（医保）；,PSTKIPS0-4（3-4）CTPS0-2（2单药或NPC）TKIPS改善CTPS稳态,EGFR-TKI对于PS0-4患者均适用,一线依从度一线好临床研究数据完整！二线依从度？,一线化疗进展后约65%没有接受二线治疗,GridelliC,etal.LungCancer2011;doi:10.1016/j.lungcan.2011.04.011.,一项反映意大利常规临床实践中晚期NSCLC患者治疗方案选择的多中心观察性研究项目(SUN：肺癌管理调查)，总共在74个中心纳入987例连续病例，随访12个月,（非选择人群）,突变患者的治疗顺序对接受后续治疗的影响,即使在体力状态良好的患者中（PS评分0-1），一线化疗后有高达近50%的患者不能接受后续治疗,StinchcombeTEandSocinskiMA.JThoracOncol2009;4:243-250.Datapresentedon2010EMSO.,患者(%),对于EGFR基因敏感突变患者，一线易瑞沙治疗后近70%的患者仍可接受后续的含铂化疗,InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.,各项临床研究的后续治疗交叉情况,Fukuokaetal;JCO.2011;J.HANetal;JCO.2012;A.Inoueetal;Annalsofoncology.2012;M.Tetsuyaetal;2012ASCOAbstract7251;ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.,依从度,突变患者二线选择和疗效？,对于EGFR基因敏感突变患者，先用易瑞沙后用化疗是理想的选择,上图原始数据来自IPSS研究，为模拟示意图,MokTS,etal.NEnglJMed2009;361:947-957.ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,化疗显著降低EGFR敏感基因突变率,BaiH,etal.JClinOncol2012;30:3077-3083.,通过变性高效液相色谱法(DHPLC)对血浆样本进行EGFR突变率的检测,（91/264）,（61/264）,风险！,NEJ002研究发现：突变患者，易瑞沙一线治疗的缓解率较二线治疗提高幅度达26%,MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,风险！,慈善突变患者一线或二线使用不增加患者负担,NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,你宁愿失去哪个机会？,吉非替尼,化疗,二/三线治疗,死亡,二/三线治疗,死亡,化疗,吉非替尼,二/三线治疗,死亡,化疗,x,超过20-24个月,12月,一线接受化疗的患者面临无法接受EGFR-TKI的风险NO!,WJTOG3405：后续治疗情况与OS,MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.,OPTIMAL：同时接受EGFR-TKI与化疗患者的OS,ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.,一线治疗的目的和影响因素,治疗目的：RR（DCR）；PFS（orTTP）；QL（PSorKPS）；OS？可能会影响选择！影响因素：PS（orKPS）；有差别！依从度（含二线）；有差别二线疗效和选择；TKI有差别！慈善（医保）；无差别,不重要！选择TKI！,突变患者OS结果,TKIOS长突变患者TKI+CT/CT+TKIOS相似！CTOS短如何选择？,新的治疗模式：插入治疗,以往化疗和TKI联合的探索,4项期临床研究显示厄洛替尼或吉非替尼联合化疗与单用化疗相比，未有额外临床获益,GiacconeG,etal.JClinOncol2004;22(5):77784.HerbstRS,etal.JClinOncol2004;22(5):78594.HerbstRS,etal.JClinOncol2005;23(25):58929.ParkJO,etal.JClinOncol2007;25(12):154552.,FASTACT-II(CTONG0902),主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展率、安全性、QOL283例(62.7%)标本适用于进行生物标记物分析241例进行了EGFR突变检测；210例患者EGFR突变状态未知,MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,厄洛替尼(n=49),安慰剂(n=48),厄洛替尼(n=69),安慰剂(n=67),*n=8:1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例20外显子突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂),研究中EGFR的突变状态,*,ITT人群的ORR,42.9%,17.8%,P=0.0001,ITT人群的PFS及OS(2012/6更新),MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,突变型亚组的PFS与OS,HR=0.25(0.16-0.39)P0.0001RR:83.7%vs14.6%,HR=0.48(0.27-0.84)P=0.0092,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,32,时间(月),PFS,GC-E(n=49),GC-P(n=48),6.9,16.8,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,16,34,36,时间(月),GC-E(n=49),GC-P(n=48),20.6,31.4,32,8,12,20,38,28,20,12,4,OS,PFS,OS,MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,EGFR野生型亚组的PFS与OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5.9,16,24,34,40,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,34,40,时间(月),时间(月),PFS,OS,GC-E(n=69),GC-P(n=67),HR=0.97(0.69-1.36)P=0.8467RR:26.1%vs19.4%,GC-E(n=69),GC-P(n=67),HR=0.77(0.53-1.11)P=0.1612,14.9,6.7,12.2,8,PFS,OS,MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.,吉非替尼+培美曲塞一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者：一项II期研究,研究设计,YoshimuraN,etal.2012ESMOAbstract1258P.,疗效与生存期,YoshimuraN,etal.2012ESMOAbstract1258P.,LUXLung3:ASCO2012,随机2:1根据EGFR突变种类分层(Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔),阿法替尼40mg/d,顺铂+培美曲塞75mg/m2+500mg/m2i.v.q21d,最多6周期,主要终点:PFS(RECIST1.1,独立评估)次要终点:ORR,DCR,DoR,肿瘤缩小,OS,PRO,安全性,PK,IIIB(湿性)/IV期肺腺癌(AJCC第6版),EGFR突变(中心实验室检测;TherascreenEGFR29*RGQPCR),主要PFS分析(独立评估)样本量：需要217个独立事件数以检测到HR0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，在5%水平上采用双侧检验，90%检验效能,YangetalASCO2012,主要终点:PFS独立评估所有随机患者,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处风险患者数阿法替尼2301801511207750311030Cis/Pem1157241211173200,PFS(月),0369121518212427,47